Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Вот, наконец, и она – эмоциональная польза от работы и в клинике, и в лаборатории.

– Мы нечасто такое видим за всю карьеру. А то и за всю жизнь, – вспоминает Чен. – Видеть это, быть в самом сердце происходящего – я не могу вам описать, насколько это волнующе и приятно. Мы наконец увидели то, на что всегда надеялись и во что никто не верил. И на самом деле это сработало даже лучше, чем мы надеялись. У нас всегда было представление о том, каким должен быть успех, а эта штука работает даже быстрее, чем мы мечтали. Мы думали, что для того, чтобы добиться такой реакции, которую мы увидели, понадобится целый коктейль из лекарств, потому что биология настолько сложна. Так что это случай, когда клинический опыт… когда вы видите что-то неожиданное, вы возвращаетесь назад и учитесь на нем.

Мы достигли прорывной точки в борьбе с раком, – говорит Чен. – Это «снимок с Луны» для нашего поколения. И это только начало. Смотрите, насколько далеко ушли антибиотики со времен открытия пенициллина. Для этого понадобилось несколько десятилетий. А мы открыли ингибиторы контрольных точек буквально только что – PD-1 впервые одобрили лишь в 2014 году. Так что это прорыв, мы только что открыли наш «пенициллин». И это только начало.

Онкологи-иммунотерапевты потратили десятилетия, пытаясь найти нужный T-лимфоцит среди сотен миллионов, курсирующих в кровеносной системе, тот, который сможет найти специфические антигены на опухоли пациента. После этого они потратили немало времени, терпеливо выращивая эти T-лимфоциты и пытаясь заставить их атаковать.

В это время другая группа попробовала иной подход: они создали собственный «франкенштейновский» T-лимфоцит, сшитый в лаборатории из различных частей и предназначенный только и исключительно для уничтожения собственного рака пациента.

Это новое изобретение, чудовищная конструкция из T-лимфоцитов, представляет собой своеобразную химеру из иммунных клеток (в греческой мифологии химера – чудовище, составленное из частей льва, козы и змеи), которая называется T-клеткой с химерным антигенным рецептором. Сокращение CAR-T звучит куда лучше.

CAR-T – это просто перестроенный человеческий T-лимфоцит. Часто его называют «самым сложным лекарством из когда-либо созданных» 1, в первую очередь потому, что, в отличие от других лекарств, это не молекула и не антитело, а целая клетка, которую берут у больного раком пациента, изменяют в лаборатории, «обучая» ее распознавать рак у этого пациента, а затем вводят эту клетку ему обратно. Когда исследования только начинались, это звучало похоже на научную фантастику, но в августе 2017 года это средство получило одобрение FDA, и сейчас его производят в Нью-Джерси; полный цикл длится двадцать два дня.

Процесс производства сложен, но сама идея довольно простая. T-лимфоциты 2выслеживают и убивают только то, что запрограммированы «видеть». А «видят» они T-клеточным рецептором, или ТКР.

Ученые надеялись, что если изменить ТКР, то можно изменить и цель, за которой охотится T-лимфоцит. И возможно, даже заставить его бороться с болезнями.

Именно это пришло в голову харизматичному израильскому ученому по имени Зелиг Эшхар. В начале восьмидесятых он задумался: рабочий конец ТКР, та часть, которая «видит» нужный антиген, работает очень похоже на антитело.

Т-лимфоциты выслеживают и убивают только то, что запрограммированы видеть. А «видят» они Т-клеточным рецептором, иначе ТКР.

Каждый ТКР торчит над поверхностью T-лимфоцита, словно белковая морковь, но та часть, которая высовывается за пределы клетки и распознает форму антигена, очень напоминает маленькие хваткие белковые коготки антител. Эшхар представлял себе, как можно отрезать кончик ТКР и приставить к нему новое антитело – примерно как сменить насадку на пылесосе. Больше того, таких «насадок» можно сделать бесконечное количество, и каждая из них будет распознавать и связывать свой антиген.

Для превращения теории в реальность требовалась хитрая биоинженерия, но в 1985 году Эшхар создал простое доказательство концепции.

Он назвал свой примитивный химерный антигенный рецептор «T-телом». То был T-лимфоцит, переделанный под распознавание сравнительно очевидной антигенной цели – белка, вырабатываемого грибком Trichophyton mentagrophytes, который вызывает так называемую стопу атлета. Этот скромный эксперимент скрывал за собой поразительные возможности.

В 1989 году Эшхара уговорили провести творческий отпуск в лаборатории Стива Розенберга в Национальном онкологическом институте, где ему довелось поработать с рядом талантливых молодых врачей, в том числе доктором Патриком Хву. Работы лаборатории, связанные с интерлейкином-2 и пересадкой Т-лимфоцитов, помогли сделать несколько новых открытий, и Хву пытался использовать их против большой группы раков.

В рамках проекта он вставлял ген фактора некроза опухолей (ФНО) в определенный набор Т-лимфоцитов, которые распознавали опухолевые антигены и проникали внутрь опухолей. Эти «инфильтрирующие опухоль лимфоциты» (ИОЛ) получали отличную возможность продолжить свою миссию и атаковать опухоль; вместо этого, по причинам, в то время еще неизвестным, они просто сидели внутри и ничего не делали – опухоль прерывала их атаку с помощью уловок вроде PD-L1 и других веществ из микросреды опухоли.

Доктор Зелиг научился объединять антитело и Т-лимфоцит, чтобы можно было указать лимфоциту конкретную цель – опухоль, которую надо атаковать. И Т-лимфоциты действительно делали это, но, оказавшись внутри опухоли, «опускали руки».

Хву хотел превратить эти ИОЛ в маленькие самонаводящиеся ракеты, которые проникают в опухоль и экспрессируют свою полезную нагрузку – цитокины ФНО. Самонаводящимся ракетам требовалась специализированная система наведения, чтобы атаковать различные опухолевые антигены.

– Зелиг показал, что антитело и Т-лимфоцит можно объединить, чтобы указать конкретную цель, – объясняет Хву. – Оставался один вопрос: можно ли заставить их атаковать раковые клетки?

У Хву уже был неплохой опыт добавления генов в Т-лимфоциты.

– В девяностых это было очень трудно, – вспоминает Хву. До тех пор, пока не был изобретен метод использования ретровирусов для доставки – а потом, уже позже, CRISPR, – их работа заключалась в том, что они вставляли в Т-лимфоциты маленькие иголочки и делали микроинъекции, по одной за раз. – Мы с Зелигом немало времени провели вместе. Иной раз задерживались в лаборатории на всю ночь.

Работа основывалась на T-теле Эшхара: с помощью генной инженерии T-лимфоцитам заменяли рецепторы и заставляли их атаковать другие клетки 3. На это ушли годы, работало все не очень хорошо, но все же работало, и в последовавшей научной статье было озвучено название CAR-T и некоторые заманчивые возможности новой технологии. Они успешно сумели заменить «руль» T-лимфоцита и, соответственно, могли влиять на то, куда направится клетка. И, что самое главное, они сумели указать в качестве цели для T-лимфоцита конкретную раковую опухоль.