Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Вирусы находятся на самом краю нашего определения «жизни». Они не состоят из клеток – это просто гены на ножках, окруженные белковой оболочкой 13. Они не могут размножаться самостоятельно – это за них делают большие, более сложные клетки, которые они заражают и заставляют перерабатывать свои генетические «чертежи». Вирус ВИЧ заражает человеческие T-лимфоциты, вставляя в них свою ДНК. ВИЧ просто поразительно эффективен в деле заражения лимфоцитов. Это сделало его идеальным переносчиком генетических чертежей CAR-T.

В лаборатории Джуна из вируса ВИЧ вынули всю «начинку» и вставили в него новые генетические инструкции. Затем его ввели в T-лимфоциты Эмили, тщательно выделенные из образца ее крови. И вместо того чтобы вставить в T-лимфоцит гены, которые вырабатывают новые копии вируса, генетические инструкции превратили T-киллера в программируемого клеточного убийцу.

Вирусы находятся на краю определения «жизни». Это просто гены на ножках, окруженные белковой оболочкой.

В случае с Эмили Уайтхед эти T-клетки запрограммировали на поиск белков CD19, отмечающих ее больные B-лимфоциты. У здоровых людей B-клетки играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы; у пациентов вроде Эмили B-лимфоциты мутируют и становятся раковыми. (B-лимфоциты при выделении с помощью центрифуги выглядят белыми. Ученые взяли два греческих корня и назвали белые [лейк] кровяные клетки [циты] «лейкоцитами»; рак этих клеток мы называем «лейкемией».)

В предыдущие несколько недель в Филадельфийском педиатрическом госпитале у Эмили взяли кровь, обработали ее на центрифуге и выделили из нее T-лимфоциты. Затем T-лимфоциты заразили вирусом, который перепрограммировал T-клеточные рецепторы на поиск ее раковых клеток. Наконец через капельницу Эмили ввели раствор с ее перепрограммированными T-лимфоцитами CAR-191 4. После третьей инъекции начались побочные эффекты.

В-лимфоциты при выделении с помощью центрифуги выглядят белыми. «Лейк» по-гречески – белый, «циты» – кровяные клетки. Рак этих клеток называют лейкемией.

Мощные цитокины, спровоцированные сильнейшим иммунным наступлением, пронеслись по организму Эмили подобно урагану. В то время врачи еще не были знакомы с сильнейшей токсической реакцией на новую T-клеточную терапию 15, но сейчас она известна им под несколькими названиями: самое научное из них – «синдром высвобождения цитокинов» (СВЦ), самое известное – «цитокиновый шторм», самое неформальное – «трясучая горячка». Как ясно уже по названиям, это настоящий вихрь утомительных и опасных симптомов, вызванных потоком сигнальных веществ, которые выделяются во время лихорадочного пира T-лимфоцитов; это чудовищно усиленная версия иммунных побочных эффектов, которые мы переживаем, сражаясь с гриппом. В медицинской карте Эмили говорится, что ее СВЦ был «тяжелым». Иммунная система детей сильнее, чем у взрослых; Эмили была первым ребенком, которому назначили лечение CAR-T, и никто не мог предположить, насколько экстремальной окажется ее реакция. Она потела, тряслась, с трудом дышала, а давление упало до опасно низких значений. Когда ее температура взлетела до 40,5 градуса, Эмили поспешно перевели в отделение интенсивной терапии. Там ей вставили одну трубку в рот, а другую – в нос; дышала она только благодаря искусственной вентиляции легких. На пятый день ей дали стероиды, которые, как было известно, иногда снижают тяжесть токсической реакции, проявлявшейся у некоторых пациентов, которым давали антитела к CTLA-4. Температура Эмили на время снизилась, но затем, словно циклон, на время ушедший с берега, набралась сил и вернулась. На седьмой день маленькая девочка, подключенная к аппарату искусственного дыхания, раздулась, словно бутылка с горячей водой, и у нее начали отказывать органы. Казалось, что вместо болезни ее убьет лекарство.

Ее онколог доктор Стефан Групп 16в отчаянии попросил лабораторию провести целую батарею анализов крови на все иммунные молекулы, которые им придут в голову. Результаты пришли через два часа, и среди них выделялись две цифры: очень высокий уровень интерферона-гамма (IFNy) и интерлейкина-6.

Групп принес показания на трехчасовое собрание, чтобы обсудить возможные варианты. Никто не мог ничего предложить. Уровень ИЛ-6 у Эмили повысился в тысячу раз, но это сочли ложным следом. ИЛ-6 – это цитокин, который играет множество ролей в нормальной иммунной системе, как воспалительных, так и противовоспалительных. А еще он играет определенную роль в воспалении, вызываемом ревматоидным артритом 17. И вот здесь Эмили Уайтхед очень повезло.

6-летняя Эмили – первый пациент новой терапии – могла умереть от лекарств быстрее, чем от лейкемии.

Доктор Джун был близко знаком с изнурительными эффектами ревматоидного артрита у детей. «Одна из моих дочерей им болеет», – объяснял он. Ее тяжелая в иных случаях болезнь находилась под контролем, но Джун провел собственные исследования и в течение нескольких лет следил за прогрессом многообещающего нового антитела, которое, как выяснилось, блокирует рецепторы интерлейкина-6 и отключает цитокиновые призывы к воспалению. Антитело было одобрено FDA для больных артритом всего несколько месяцев назад под названием тоцилизумаб, и Джун запасся этим средством на случай, если его дочери понадобится дополнительная терапия.

– Ни у кого из онкологов не было даже повода знать об этом средстве, – рассказывает Джун. – И нам очень повезло, что я о нем знал.

И Джун задал вопрос: не сможет ли это лекарство от артрита помочь ребенку, больному раком?

Оно могло, если причиной цитокинового шторма у Эмили Уайтхед действительно был ИЛ-6. Экспертов, с которыми можно было проконсультироваться, не было: они и были экспертами, и перед ними раскинулась совершенно неизведанная территория. Время терять было нельзя: температура Эмили поднялась уже до 41,5 градуса, и ее родных уже спросили, не хотят ли они прекратить реанимационные мероприятия. Доктор Групп выписал ей рецепт для тоцилизумаба 18, бегом спустился в отделение интенсивной терапии, где лежала Эмили, и сказал врачам, что собирается сделать.

Первая пациентка новой терапии от рака оказалась в тяжелой коме. Врач, проводивший эксперимент, на свой страх и риск решил использовать средство от ревматоидного артрита для снижения токсической реакции на препарат. И тем самым спас ребенку жизнь.

– Они назвали его ковбоем, – вспоминает Джун. Это лекарство никогда не пробовали давать пациентом с СВЦ, его даже не предлагали применять в этих целях. Метод был совершенно новым 19.

Групп ввел Эмили тоцилизумаб через капельницу. И антитела к ИЛ-6 постепенно заблокировали рецепторы и успокоили цитокиновый шторм Эмили. В следующие несколько дней Эмили начала дышать самостоятельно, давление стабилизировалось, но она оставалась в коме. Через неделю она открыла глаза, и сотрудники госпиталя спели ей «Happy Birthday». В тот день ей исполнилось семь лет, и она смогла вернуться с того света.