Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Новые противораковые средства с четырехсложными именами сейчас рекламируются во время «Супербоула», и, что особенно примечательно, «новое лекарство Джимми Картера» уже не новое. Но удивление, волнение и надежда, сопровождавшие тот самый первый прорыв в иммунотерапии рака, вызвали настоящий шквал интереса и финансирования в отрасли – и множительный эффект для скорости научного прогресса. Результатом становится явление, которое биолог Э.О. Уилсон назвал «консилиенс» — интеллектуальная синергия, возникающая, когда специалисты из очень разных дисциплин исследуют общую тему и находят общий язык, на котором могут выразить свои идеи. Это больше не спор между клеточными биологами, иммунологами, вирусологами и онкологами: теперь это разговор. Мы впервые увидели весь цикл взаимодействия рака и иммунитета. Слепые, ощупывавшие слона, вдруг обрели зрение и смогли заняться работой.

Результатом стали миллиарды долларов и десятки талантливейших специалистов, пришедшие в отрасль иммунотерапии рака. К спонсорам-факелоносцам вроде Cancer Research Institute, открытого более семидесяти лет назад дочерью Уильяма Коули, присоединились новые организационные инфраструктуры, которые поддерживают эту работу, среди них – Байденовская онкологическая инициатива, которая предлагает изменить подход ко всей медицине в целом и к раку в частности; Паркеровский институт иммунотерапии рака, который финансирует и координирует исследователей и клинические испытания так эффективно, как никогда раньше; гражданские инициативы вроде Stand Up To Cancer (SU2C), которая направляет десятки миллионов долларов пожертвований прямо на исследования и клинические испытания; и, конечно же, настоящая «золотая лихорадка» коммерческих фармацевтических компаний и стартапов и десятки биотехнологических венчурных капиталистов, которые их спонсируют. Некоторые ученые шутят, что сейчас есть два типа фармацевтических компаний: те, которые глубоко погрузились в иммунотерапию рака, и те, которые хотят это сделать.

Сегодня онкологи пытаются не излечить онкологию, а хотя бы превратить ее в хроническое, серьезное, но управляемое заболевание.

Все – организации, отдельные люди и прежде всего пациенты – ставят перед собой одну цель: изменить само понятие «онкологического заболевания», превратить его в хроническое состояние, серьезное, но управляемое – вроде диабета или гипертонии. Или, может быть, даже излечить его.

Излечение — это не то слово, которым онкологи бросаются направо и налево, но сейчас даже самые известные ученые в отрасли готовы произносить его публично, вслух и часто. Более того, напоминают они, мы уже сумели излечить рак у определенной категории пациентов. И теперь нам предстоит работа по увеличению этой когорты. Классы иммунотерапевтических средств от рака, перечисленные ниже, могут помочь добиться этой цели.

Ингибиторы контрольных точек — пожалуй, самое чистое проявление иммунотерапии рака, потому что они просто активизируют иммунную систему. Первым из этих средств стал ипилимумаб, антитело к CTLA-4, получившее одобрение FDA для лечение метастатической меланомы в 201 году 1.

Это лекарство практически мгновенно изменило положение дел, снизив смертность от поздних стадий меланомы на 28–38 процентов. Первые клинические испытания первой стадии начались в 2001 году, достаточно давно, чтобы можно было сказать, что это лекарство обеспечило «долгосрочную выживаемость» 20–25 процентам из этих пациентов. Это, конечно, все равно меньше половины, но намного лучше, чем цифры менее десяти процентов, которые мы наблюдали буквально годом ранее.

У лекарств, действующих на CTLA-4, серьезные токсичные побочные эффекты, но они создали плацдарм для других иммунотерапий, в том числе и более избирательных ингибиторов контрольных точек, например средств, действующих против PD-1 и/или PD-L1.

Ингибиторы контрольных точек – самое чистое проявление иммунотерапии рака, потому что оно просто активизирует иммунную систему.

Сейчас существует не менее полудюжины официально одобренных антител к PD-1/PD-L1. Важно ли, с какой именно стороны блокировать «секретное рукопожатие», покажут только будущие испытания. Лучше всего лекарства, работающие с PD-1/PD-L1, проявляют себя в случае, когда опухоль пациента экспрессирует PD-L1. Для этой категории пациентов лекарство работает хорошо, давая надежную и в некоторых случаях даже полную реакцию 3.

Оба типа ингибиторов контрольных точек мешают раку ослаблять или отключать иммунную реакцию, но между двумя этими лекарствами есть важные различия, связанные с тем, когда именно рак использует контрольные точки, которые они ингибируют. CTLA-4 – это более «общая» контрольная точка; она срабатывает раньше, не давая T-лимфоцитам активироваться, и, если ее заблокировать, то иммунная реакция тоже может быть более «общей» 4. Контрольную точку PD-1/PD-L1 рак использует позже, уже после активации T-лимфоцита. Блокирование этих контрольных точек дает более специфическую реакцию – вы словно снимаете наручники с солдат-специалистов, которые уже находятся на поле боя и стоят лицом к лицу с врагами. Как вы наверняка поняли, ингибиторы PD лучше переносятся организмом и имеют меньше токсичных побочных эффектов, чем ингибиторы CTLA-4, которые, как сейчас стало известно, повышают активность T-лимфоцитов и уменьшают численность специализированных регулирующих T-клеток, T-супрессоров, которые не дают иммунной системе дать слишком сильную реакцию.

Оба типа лекарств, особенно антитела к PD, оказываются еще более эффективными в сочетании с другими терапиями. Накапливающиеся данные показывают, что большинство методов лечения рака работают лучше, если к ним прибавить ингибитор контрольных точек PD-1/PD-L1. Даже химиотерапия запускает иммунное сражение с некоторыми мертвыми опухолями, которые распознаются T-лимфоцитами и против которых те активируются. Например, за одну неделю в июле 2018 года данные клинических испытаний третьей стадии показали, что сочетание ингибитора PD-L1 и химиотерапевтического лекарства дает заметное улучшение при мелкоклеточном раке легких и трижды негативном раке груди – это стало первым продвижением в борьбе с этими болезнями за несколько десятилетий.

Одно из современных направлений иммунотерапии рака – объединение ранее разработанных лекарств с ингибиторами контрольных точек.

Иммунотерапевтические противораковые средства, ранее потерпевшие провал, сейчас оценивают заново, чтобы проверить, лучше ли они работают «без тормозов» (то есть в сочетании с ингибиторами контрольных точек). В большинстве случаев их сочетают с антителами к PD-1/PD-L1. Будущие методы лечения рака тоже планируются с учетом ингибирования контрольных точек. Основным результатом стало то, что большинство компаний, занимающиеся средствами от рака, хотят получить к ним в пару PD-ингибитор. Сейчас, по некоторым данным, в цикле между доклиническими испытаниями и потребительским рынком находятся 164 лекарства-ингибитора PD-1/ PD-L1, а инсайдеры индустрии предполагают, что в Китае их сейчас разрабатывается еще больше. Подобная избыточность – не лучшее применение интеллектуальных или физических ресурсов; остается лишь надеяться, что конкуренция поможет снизить цены.