Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

CAR-T – это лимфоциты-«робокопы», которые доктор Саделен называет «живым лекарством», а доктор Джун – «серийными убийцами» рака. Одна клетка CAR-T может уничтожить целую сотню тысяч раковых клеток и вызвать невероятно быстрые ремиссии, изумляющие даже самых преданных сторонников иммунотерапии. Всего через четыре недели после инъекции биопсия Эмили показала НПЗ – очевидно, это была ошибка лаборантов, так что доктор Джун заказал еще одну биопсию. Но это оказалось не ошибкой.

Процедура была успешной – и как лекарство для Эмили, и как доказательство концепции. Это хорошо, но еще не конец истории. Эмили была не единственным ребенком с лейкемией, получившим экспериментальное лечение.

В сентябре 2012 года Эмили, первая пациентка новой терапии от рака, вернулась в школу. А вторая пациентка, 10-летняя девочка, в итоге умерла от рецидива.

Джун был лечащим врачом еще одной пациентки с ОЛЛ, десятилетней девочки. Ее лейкемия отреагировала на лечение CAR-T, и началась ремиссия, но через два месяца случился рецидив. Биопсия показала, что лейкемия этой девочки мутировала и сбежала на B-лимфоциты, на которых не было белка CD19. Рак сменил «одежду», а вот у врачей не оказалось другого CAR-T, чтобы дать ей. Так что в сентябре 2012 года Эмили Уайтхед вернулась в школу, и ее история попала в национальные новости, о ее чудесном исцелении рассказывали даже в Good Morning America. Она стала символом надежды на то, что излечение рака возможно. А другая девочка умерла от рака – печальное и присмиряющее напоминание, что предстоит еще работать и работать.

Доктор Саделен и его группа из центра Слоуна-Кеттеринга первой начала клинические испытания T-лимфоцита CAR-19, а вот доктор Розенберг и его коллеги из NCI первыми опубликовали результаты. Их успешное испытание CAR-T помогло уменьшить опухоли у пациента с лимфомой 20. Результат был солидным, но, конечно, не таким драматичным, как полное излечение рака у ребенка. Он попал в газетные заголовки и оживил всю отрасль, резко увеличив денежные вливания в разработку CAR-T. Все команды – когда-то партнеры, теперь конкуренты – быстро скооперировались с партнерами-фармацевтами, чтобы превратить технологию в лекарство. Национальный онкологический институт обратился к Kite Pharma (которая получила одобрение для своего варианта CAR-T, получившего название «Йескарта» 22, для крупной B-клеточной лимфомы); Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга вместе с Онкологическим исследовательским центром Фреда Хатчинсона и Сиэтлской группой педиатрических исследований вошли в партнерство с Juno Therapeutics. Фармацевтический гигант Novartis лицензировал технологию CAR-T у Пенсильванского университета и получил одобрение FDA для терапии, использованной в лечении Эмили Уайтхед, которую сейчас продает под названием «Кимрия». Одобрено средство было только в 2017 году, но CAR-T терапия, нацеленная на белки CD19, уже помогла тысячам людей, в том числе более ста детям, больным раком; это стало одним из лучших примеров того, насколько быстро иммунотерапия меняет наши взаимоотношения с этой болезнью.

«Кимрия» – это одновременно лекарство и продукт. Оно дозируется из красивой прозрачной упаковки блестящего кроваво-оранжевого цвета. Каждая доза подбирается под пациента и готовится из его собственных T-лимфоцитов. На данный момент каждая индивидуальная одноразовая инъекция обходится в 475 000 долларов. Если прибавить к этому расходы на госпитализацию, то общие затраты приближаются к миллиону долларов на пациента. Следующее по эффективности средство от острой B-лимфомы – пересадка костного мозга, которая дороже более чем на 100 000 долларов. (Эта «экономическая токсичность» сейчас – еще один серьезный побочный эффект сверхсовременных методов вроде иммунотерапии рака. Являются ли подобные цены корректными, честными или здравыми, – достойный вопрос, но в рамках этой книги он рассматриваться не будет.)

Кимрия – это одновременно лекарство и продукт. Каждая доза подбирается под пациента и готовится из его собственных Т-лимфоцитов. Сегодня каждая индивидуальная инъекция стоит 475 000 долларов.

Процесс лечения для пациентов CAR-T обычно проходит следующим образом: пригодный пациент – часто ребенок, лимфома которого больше не поддается никаким методам лечения, отправляется в медицинский центр, лицензированный компанией Novartis. (По состоянию на февраль 2018 года в США таких центров двадцать три.) Там у пациента берут кровь и центрифугируют ее в течение как минимум пятнадцати минут на скорости 2200–2500 оборотов в минуту, чтобы отделить T-лимфоциты от плазмы, тромбоцитов и всего остального. Затем T-лимфоциты замораживают, упаковывают в специальный криовакуумный контейнер и отправляют на огромную, площадью почти 17 000 квадратных метров главную фабрику Novartis в Моррис-Плейнсе, штат Нью-Джерси; там их размораживают и перепрофилируют на распознавание белка, специфического для опухоли пациента. Это происходит в несколько этапов. Сначала T-лимфоциты активируют. Затем их заражают вирусом, содержащим новые генетические инструкции. Потом их выращивают и размножают, пока их численность не достигает сотен миллионов. Клонированную армию «суперсолдат» снова замораживают, отправляют обратно в сертифицированный медицинский центр, размораживают и вводят пациенту через капельницу.

Криогеника позволяет пациентам со всего мира пользоваться этим методом лечения. Цикл производства, от обращения в медицинский центр до готового индивидуального T-клеточного лекарства, составляет двадцать два дня. Предварительные данные говорят о том, что терапии, в которых используются эти индивидуально подобранные T-лимфоциты, дают надежную реакцию для случаев, ранее считавшихся безнадежными.

Экономическая токсичность – серьезный порок любой иммунотерапии рака. Иными словами, это настолько дорогие процедуры, что они просто не по карману большинству пациентов.

Эмили Уайтхед – часть этой счастливой статистики. В августе 2018 года, когда пишутся эти строки, у нее все еще продолжается ремиссия.

Конечно же, есть большая опасность в любом искусственном вмешательство в спусковые крючки, петли обратной связи, сдержки и противовесы иммунной системы, которая эволюционировала в течение тысячелетий, и любую экспериментальную терапию, особенно на детях, применяют с немалым трепетом. В то же время худший побочный эффект от лечения – смерть; лейкемия без всякого лечения приводит к тому же результату. Первые экспериментальные методы лечения, а также новый подход к борьбе с цитокиновым штормом быстро показали, что для этих пациентов выгода намного перевешивает риск. Для таких пациентов CAR-T изменила показатели невероятно быстро. В группе ОЛЛ, выживаемость в которой раньше была нулевой, теперь цифры выживаемости составляют не менее 83 процентов. Крупная B-клеточная лимфома была следующей целью для CAR-T, а сейчас разрабатывают и новые химерные T-лимфоциты; некоторые из них уже проходят клинические испытания. Среди новых целей – лейкемия, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, рецидивирующая глиобластома, поздние стадии рака яичников и мезотелиома. Твердые опухоли по-прежнему остаются крепким орешком, но эта технология новая и мощная и развивается невероятно быстро; несколько компаний пробуют производить версии CAR-T, которые используют донорские T-лимфоциты и могут продаваться в аптеках. Другие программируют в клетки CAR-T специальные «выключатели», чтобы в том случае, если «монстр Франкенштейна» сойдет с ума, можно было просто отключить его. CAR-T – настолько новое и мощное средство (впервые его одобрили лишь в 2017 году), что трудно представить, что будет всего через год. Но, что бы это ни было, теперь мы можем надеяться, что пациенты вроде Эмили Уайтхед доживут до того, чтобы воспользоваться этими средствами.