Нина Веселовская - Наркотики

Основной процесс биотрансформации АМФ в организме человека – дезаминирование, в меньшей степени идут процессы гидроксилирования ароматического цикла, бета–гидроксилирование и N–окисление. Основной процесс биотрансформации МАФ – N–деметилирование. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с глюкуроновой и серной кислотами (рис. 1 и 2).

Метаболиты амфетамина

■ фенилацетон

■ бензойная кислота

■ гиппуровая кислота

■ пара–гидрокси–амфетамин (в том числе конъюгаты)

■ норэфедрин

■ пара–гидрокси–норэфедрин (в том числе конъюгаты)

■ гидроксиламин (неустойчив, трансформируется в оксим и далее в фенилацетон).

Пара–гидрокси–амфетамин и пара–гидроксинорэфедрин сохраняют биологическую активность.

Метаболиты метамфетамина

■ амфетамин

■ пара–гидрокси–метамфетамин (в том числе конъюгаты)

■ норэфедрин

■ пара–гидрокси–норэфедрин (в том числе конъюгаты)

■ пара–гидрокси–амфетамин

■ фенилацетон

■ бензойная кислота

■ гиппуровая кислота.

Пара–гидрокси–метамфетамин, пара–гидрокси–амфетамин и пара–гидрокси–норэфедрин – биологически активные метаболиты.

Метаболизм различных энантиомеров АМФ и МАФ имеет значительные отличия. В общем случае (+)–изомеры подвергаются биотрансформации легче. Дезаминирование предпочтительнее протекает у (+)–изомера АМФ. N–деметилирование МАФ также легче осуществляется для (+)–МАФ, чем для (–)–МАФ. Кроме того, при N–деметилировании из (+)– и (–)–МАФ образуется соответственно (+)– и (–)–АМФ. В случае последовательного протекания двух процессов: пара–гидроксилирования ароматического цикла и N–деметилирования сначала осуществляется N–деметилирование.

АМФ и МАФ появляются в моче спустя 20 мин после приема оральной дозы АМФ экскретируется как неизмененное соединение в количестве 20–30% дозы и как сумма деаминированных (бензойная и гиппуровая кислоты) и гидроксилированных метаболитов (частично в виде конъюгатов) в количестве до 25% дозы. Скорость экскреции и доля неизмененного АМФ сильно зависит от рН мочи: T ½выведения меняется от 7 до 34 ч. При условиях метаболизма, продуцирующих «щелочную» мочу, например, при потреблении гидрокарбоната натрия (рН мочи превышает 6,6), за 24 ч выводится около 40–45% дозы, при этом 2% дозы составляют неизмененный АМФ и 6–13% дозы приходится на гидроксилированные метаболиты. В «кислой» моче (потребление хлорида аммония или аскорбиновой кислоты, рН мочи менее 6,6) за 24 ч может выводиться до 78% дозы, ц том числе 67–73% дозы как неизмененный АМФ и 3–8% как сумма гидроксилированных метаболитов. Выведение препаратов сильно ускоряется при потреблении 2,75 ммоль/кг хлорида аммония или 8 мг/кг аскорбиновой кислоты (рН мочи менее 5).

При метаболитическом подщелачивании мочи воздействия АМФ и МАФ на организм более длительны, что связывается с реабсорбцией и длительным удерживание соединений в организме. Для лиц с «амфетаминовыми» психозами установлена корреляция между интенсивностью психоза и концентрацией основных полярных метаболитов в моче, в то время как корреляция с концентрацией АМФ в плазме отсутствует.

При употреблении (+)–АМФ выведение характеризуется следующими величинами (% дозы):

■ АМФ – 30

■ п–ОН–АМФ, свободный и конъюгированный – 3

■ п–ОН–норэфедрин, свободный и конъюгированный – 5

■ фенилацетон – 3

■ бензойная кислота, свободная и конъюгированная – 20.

После введения МАФ 90% дозы выводится с мочой в течение 4 дней, за 24 ч при нормальных условиях выводится (% дозы):

■ МАФ – 22–44

■ АМФ – 4–7 (до 20)

■ п–ОН–МАФ – 4–15

■ п–ОН–АМФ – 1 64

■ п–ОН–норэфедрин – 1–2

■ норэфедрин – 2

■ гиппуровая кислота – 5

■ фенилацетон – 1.

В условиях метаболизма, продуцирующего мочу с кислыми значениями рН, за 24 ч выводится около 76% дозы в виде неизмененного МАФ и 7% дозы в виде метаболита АМФ. В метаболитически щелочной моче МАФ составляет лишь 2% дозы, а АМФ – менее 0,1 % дозы.

После орального приема в контролированных условиях дозы (+)–МАФ 30 мг/70 кг веса десятью наркоманами с длительным опытом использования МАФ содержание в пробах мочи, собранной в интервале до 12 ч, составило: МАФ – 20% и АМФ – 2% дозы. Максимальная концентрация МАФ 3000–3500 нг/мл приходится на время 4–6 ч. Длительность детектирования МАФ в моче – до 7 дней. В этих пробах концентрация метаболита АМФ в интервале 4–6 ч составляла 100–200 нг/мл. При разовом приеме рацемического МАФ ва период 0–24 ч концентрация неизмененного МАФ в моче составила 0,5–4 мкг/мл и через 80 ч после приема уменьшалась до 200 нг/мл. Метаболит АМФ появлялся в моче в интервале 7–24 ч и определялся до 60 ч при содержании 45,5–250 нг/мл. При метаболическом подщелачивании в результате приема 10 мг МАФ–гидрохлорида вместе с 7,2 г соды в период 24–48 ч в моче определено (нг/мл): МАФ – 3605, АМФ – 415, п–ОН–МАФ – 400, п–ОН–АМФ не обнаружен. При курении 22 мг S(+)–МАФ HCl содержание МАФ в моче за несколько первых часов экскреции 6–7 мкг/мл.

Вследствие стереоселективности метаболизма в случае приема рацемического (+,–)–МАФ преобладает выведение (–)–энантиомера МАФ и метаболита (+)–энантиомера АМФ. Отношение (–)/(+) изомеров для 4 проб мочи в среднем составило 63:97 для МАФ и 28:72 для метаболита АМФ. Контролирование использование ингалятора Викса, основным компонентом которого является (–)–МАФ, при условиях: повторные ингаляции в течение 6 ч через каждые 20 мин тремя добровольцами, – показали преобладающее наличие в моче в интервале 1–24 ч (–)–МАФ – с максимальным содержанием 1,5–6 мкг/мл в, интервале 7–24 ч (рН мочи 6–6,4) или 3 ч (рН мочи 5,0). Энантиомер (+)–МАФ либо не детектируется, либо определяется в незначительном количестве и отношение (+)/(–) для МАФ в среднем составляет 0,1 (от 0,00 до 0.12). При использовании рацемического МАФ в первые 16 ч с мочой экскретируется равное количество энантиомеров и для этого периода отношение (+)/(–)–МАФ приближается к 1. Пб данным разных авторов, отношение (+)/(–)–изомеров МАФ в моче в интервале до 24 ч изменяется от 0,6 до 0,97. Таким образом, появляйся возможность дифференцировать легальное терапевтическое использование лекарственного (–)–МАФ и нелегальное потребление рацемического МАФ.

При хроническом потреблении концентрации неизмененного МАФ в моче могут достигать высоких значений. Например, по данным одной из лабораторий, при рутинном анализе наркотических средств в биожидкостях интервал содержания МАФ определен как 0,6–60 мкг/мл. При анализе мочи наркоманов с симптомами метамфетаминового отравления, включая агрессивное и грубое поведение (n=7), концентрация в моче (мкг/мл) МАФ: 24–333, основного метаболита АМФ: 1–90. В табл. 1 приведены концентрации МАФ и его метаболитов: АМФ, конъюгированного и свободного пара–ОН–МАФ и норэфедрина, – в моче наркоманов после употребления неизвестных доз МАФ.