Нина Веселовская - Наркотики

Таблица 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл.

Пациент – хронический потребитель героина, доза 20 мг морфина ВМ

Морфин–6–глюкуронид (М6Г) – активный метаболит морфина, превышает анальгетическую активность морфина в 4 раза. При дозе 1 мг М6Г вызываемое им анальгетическое действие длится более 7 ч. Концентрация М6Г в плазме превышает концентрацию морфина в 4–6 раз при оральном приеме.

Накопление М6Г при терапии морфином при ослабленной ренальной функции у пациентов может привести к летальному исходу. В этом случае концентрация в плазме свободного морфина несколько, а М6Г значительно превышает обычные значения при терапии (нг/мл): морфин своб . – 76–102, М6Г – 4500–13000.

Содержание морфина в волосах лица спустя 11 дней после получения 20 мг морфина ВМ составило 1,3 нг/мг, а после дополнительного введения 10 мг спустя 7 дней после первой дозы – менее 1,0 нг/мг. Соответствующие максимальные концентрации морфина в плазме, слюне и моче для первой и второй инъекций составляют: 150,2 и 66,1 нг/мл (через 0,25–0,5 ч после введения), 37,8 и 10,8 нг/мл (через 0,5 ч), 2423,5 и 1058,8 нг/мл (через 1 ч).

При смертельном исходе в результате приема сверхдоз морфина концентрация исходного соединения в биожидкостях (мкг/мл) или органах (мкг/г):

В случае отравления 110 мг морфина, приведшего к длительной коме, максимальная концентрация морфина в плазме 92,3 нг/мл достигалась через 1 ч после приема, спустя 48 ч морфин в плазме отсутствовал, а концентрация М3Г и М6Г – стала максимальна: 6050 и 630 нг/мл, соответственно. В результате лечения диализом эти значения снизились до 250 и 21 нг/мл соответственно, при которых состояние комы было преодолено.

Среднее время детектирования общего морфина в моче при уровне порога значимости результата (ПЗР, cut–off), принятого между народными организациями для опиатов 300 нг/мл, составляет 45 ч, при величине 40 нг/мл – 80 ч. Для определения свободного морфина методом ГХ/МС с пределом детектирования 15 нг/мл – 50 ч.

Морфин и кодеин могут определяться в моче после употребления в пищу различных продуктов, содержащих маковое семя в качестве приправы, или кондитерских изделий с маком. Эти случаи следует дифференцировать с нелегальным приемом опия или морфина. Так, предложено использовать в качестве доказательства употребления в пищу семян мака присутствие в моче алкалоида опия тебаина . Его концентрация в моче после употребления в пищу 11 г мака от 2 до 81 нг/мл, в то время как при введении «уличных» препаратов героина и приеме внутрь лекарственных препаратов кодеина или морфина тебаин в моче не был обнаружен.

В среднем содержание морфина в маковых семенах – от 20 до 200 мкг/г, кодеина – от 2 до 80 мкг/г. Максимальные концентрации достигаются в интервале 2–5 ч после еды и медленно уменьшаются в период 24–48 ч до уровня предела детектирования. Иммунными методами опиаты могут детектироваться в моче вплоть до 60 ч после употребления в пищу изделий, содержащих мак. В табл. 2 приведены максимальные значения концентраций опиатов в моче, определяемые в этих случаях.

Таблица 2. Концентрация морфина и кодеина в моче после употребления маковых семян в качестве пищи.

Употребление семян мака, обработанных уксусом (5% уксусная кислота) с последующим выстаиванием при комнатной температуре в течение 24 ч или нагреванием в течение 30 мин при 150 °С, не приводило к появлению в моче 6–моноацетилморфина (40).

Фармакокинетические параметры диацетилморфина (ДАМ): полужизнь в плазме T ½= 9 мин (по другим данным 3–7 мин).

После ВВ максимальная концентрация ДАМ в плазме достигается за 1–2 мин и в последующие 10 мин быстро уменьшается благодаря метаболизму и депонированию в ткани. В последующие 12 ч в плазме сохраняются низкие уровни концентраций ДАМ. Вследствие меньшей полярности и высокой липидной и мембранной растворимости всасывание быстрее, чем морфина. По тем же причинам ДАМ легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Достигая мозга, героин превращается в морфин, отвечая таким образом за транспорт морфина к мозгу.

Диацетилморфин быстро метаболизируется в крови до 6–моноацетилморфина (6–МАМ), за 10–12 мин биотрансформация проходит полностью. Далее 6–МАМ быстро покидает кровяное русло и деацетилируется (в основном в печени и частично в мозге) медленно до морфина, так что превращение заканчивается в течение нескольких часов. Период полувыведения из плазмы T ½– 38 мин. Морфин конъюгируется, превращаясь, главным образом, в неактивный метаболит М3Г и в меньшей степени в активный М6Г.

Основные метаболиты

■ 6–Моноацетилморфин (6–МАМ).

■ Морфин (м)

■ Морфин–3–глюкуронид (М3Г)

■ Морфин–6–глюкуронид (М6Г).

Следовые метаболиты

■ норморфин

■ норморфин–глюкуронид

■ 6–ацетилморфин–глюкуронид

■ морфин–3,6–диглюкуронид

■ дигидроморфинон и др.

Соотношение свободного и конъюгированного морфина около 1:9. При внутривенном введении 200 мг героина максимальная концентрация в плазме через I мин составляет (нг/мл): ДАМ – 1490, 6–МАМ – 3410, за 2 мин эти значения уменьшаются до 814 (ДАМ) и 1887 (6–МАМ) нг/мл. Спустя 6 мин концентрация морфина максимальна и составляет 166 нг/мл. Конъюгаты морфина достигают максимального содержания спустя 15 мин после введения: преобладающий и долгоживущий метаболит М3Г – 3850 и активный М6Г – 399 нг/мл.

В течение 24–96 ч с мочой выводится около 80% дозы героина. В первые 8 ч выделяется 48% дозы, из которых 7% составляет морфин свободный. К 96 ч выводится 79% дозы. T ½элиминирования свободного 6–МАМ 1,3 ч, морфина свободного – 3,6–6,6 ч, морфина конъюгированного – 7,9–8,2 ч. Менее 3% дозы выводится желчью в двенадцатиперстную кишку. Благодаря бета–глюкуронидазной активности кишечной флоры и слизистых, в небольшой степени конъюгаты распадаются до свободного морфина, который реабсорбируется и участвует в энтерогепатитной рециркуляции. Выведение отдельных метаболитов за 24 ч в процентах дозы после приема 10 мг/кг героина, разделенных на 4 приема, приведено ниже (в скобках даны средние величины):