Михаил Супотницкий - Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Внутриклеточная жизнь бактериальных патогенов.Механизм блокирования активного фагоцитоза макрофагами теплокровных имеет аналоги в природе: легионеллы, проникая в амебы и инфузории, используют те же механизмы, предотвращающие их переваривание и позволяющие микробам активно размножаться в вакуолях простейших [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997]. Т. е. патогенность «новых» для человека бактерий может объясняться тем, что они уже были преадаптированы к такой встрече. С. Richmond (1987) считает, что проникновение легионелл в легочные макрофаги обусловлено их «ошибкой» (по определению В. Levin — это «недальновидная эволюция»), ставшей возможной из-за большого сходства этих клеток с их природными хозяевами — амебами. Любопытно и то, как легионеллы убивают человеческие фагоциты. Для этого они используют эволюционно очень древний прием — индуцирование апоптоза, видимо «отработанный» еще на амебах [Hagele S., et al., 1998]. В ряде исследований обнаружена прямая корреляция между успешным внутриклеточным ростом бактерии и ее вирулентностью |Finlay В., Falkow S., 1997].

Большинство фагоцитированных бактерий все же погибает в макрофагах и полиморфно-ядерных лейкоцитах. Однако некоторые применяют удачные стратегии собственного выживания. Например, S. flexneri и L. monocytogenes растворяют мембрану образовавшейся вокруг них вакуоли и таким образом получают доступ к богатой питательными веществами цитоплазме. Coxiella burnetii выживает и даже «процветает» среди бактерицидных агентов, доставляемых клеткой хозяина в фаголизосомы. Основным требованием Демона Дарвина к патогену является способность того приспособиться к температуре, осмолярности, концентрации кислорода и уровню питательных веществ внутри тканей хозяина. Это позволит ему достичь такой скорости размножения, которая в наибольшей степени способствует использованию ресурсов хозяина при данной стратегии паразитизма, а, следовательно, ведет к дальнейшему развитию болезни.

Жизнь внутри вакуоли.Патогены используют разнообразные механизмы, позволяющие им избежать гибели в вакуолях («непробиваемые» капсулы; ферменты, нейтрализующие кислородные радикалы и протеолитические ферменты и др.). Но удивительно то, что некоторые из них фактически зависят от факторов, обнаруженных в фаголизосомах! Например, С. burnetii и S. typhimurium нуждаются в кислых значениях рН в качестве сигнала для внутриклеточной репликации. При этом само проникновение именно в данную фаголизосому, тоже предопределено. Специфический рецептор, который патоген использует для вторжения в эпителиальную клетку или для поглощения фагоцитом, в значительной степени влияет на конечную внутриклеточную локализацию вакуоли, которая окружает патоген [Finlay В., Falkow S., 1997]. Вот уж действительно, паразитические микроорганизмы это не примитивные, а более древние формы жизни!

Взаимодействие бактериальных патогенов с иммунной системой хозяина. Локальное взаимодействие бактериального патогена с тканями, как правило, вызывает большое количество системных реакций, посредством которых организм хозяина пытается контролировать течение инфекции. Иммунная система млекопитающих способна узнавать многие компоненты бактерий, особенно ЛПС и пептидогликан. Однако на некоторые из них эта реакция чрезмерна. Staphylococcus aureus продуцирует токсин, названный «суперантигеном» из-за того, что он вызывает токсический шок. «Суперанти-генными» свойствами обладают отдельные антигены возбудителя псевдотуберкулеза и уропатогенных кишечных палочек. Их роль в инфекционном процессе не ясна. Предполагается, что «суперантигены» позволяют бактериям преодолевать локальные защитные системы хозяина [Finlay В., Falkow S., 1997], т. е. их синтез является следствием «недальновидной эволюции».

В результате длительного селекционного давления (в том числе и в окружающей среде), наиболее «удачливые» патогены вырабатывают стратегию, позволяющую либо избежать, либо вводить в заблуждение иммунную систему нового хозяина. О.В. Бухарин и Б.Я. Усвяцов (1996) выделяют 4 типовых механизма защиты бактерий от факторов иммунитета.

Экранирование клеточной стенки бактерий . Механизмы экранирования структур бактерий (пептидогликан, поверхностные белки клеточной стенки и др.), опознаваемых иммунной системой хозяина, могут иметь как специфический, так и неспецифический характер. Из неспецифических «экранов», наиболее изучены капсулы и капсулоподобные образования.

Создание бактериями капсульного материала полисахаридной и протеиновой природы представляет наиболее типичную тактику бактериального уклонения от фагоцитоза. Являясь по своей природе полимером N-ацетилнейраминовой кислоты, капсулы многих бактерий сходны не только в химическом, но и в биологическом отношении. Они покрывают основные компоненты клеточной стенки и препятствуют активации комплемента сыворотки [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Капсулоподобные образования формируются за счет неспецифической сорбции поверхности бактериальной клетки сывороточных протеинов хозяина (иммуноглобулинов, фибриногена, 2-микроглобулина, гаптоглобулина, сывороточного альбумина, и др.). Такое иммуноглобулиновое покрытие может достигать толщины 100 нм. Оно помогает бактериям уйти от распознавания иммунной системой, придает устойчивость к фагоцитозу и прикрывает их поверхность от лиганд-рецепторных взаимодействий [Бухарин О.В., Литвин В.Ю., 1997].

Сходную функцию — экранирование петидогликана и воспрепятствование опсонизирующему действию системы комплемента, выполняет у стафилококков — белок А, у стрептококков — белок М [Езепчук Ю.В., 1985].

К специфическому механизму экранирования клеточной стенки бактерий, видимо, можно отнести их антигенную вариабельность.

Многие поверхностные структуры бактерий способны к антигенному варьированию — это жгутики, пили, ЛПС, капсулы, S-слой, секретируемые ферменты и отдельные белки клеточной стенки. Однако это не означает, что они все сразу варьируют у каждого патогена. Интенсивному варьированию подвержены только некоторые из них, как правило, это активно экспрессируемые (или экспонируемые) иммунодоминантные поверхностные белки патогенов, «проживающих» на поверхности слизистых оболочек. Примеров антигенной вариабельности среди внутриклеточных бактерий, значительно меньше. Видимо, это связано с тем, что основной иммунный ответ хозяина вызывают другие их антигены [Finlay В., Falkow S., 1997].

Наиболее хорошо механизм антигенной вариации изучен у Neisseria (N. gonorrhoeae, N. meningitidis). Основной варьирующей антигенной структурой у представителей этого семейства являются пили. Гонококки располагают потенциально большим набором серологически различных пилей, однако всегда экспрессируется ген только одного из них. Это вызвано тем, что в бактериальной клетке постоянно экспрессируется только один функционально активный пилиновый локус (pil E). Но одновременно с ним в хромосоме разбросаны еще более чем 50 усеченных нетранскрибируемых генов пилей. В случае генетической перестановки, происходящей по принципу «русской рулетки» (и посредством Rec А), экспрессируемый ген в pil Е заменяется одним из молчащих, с другими серологическими свойствами — антигенная структура гонококка меняется [Seifert H.S., 1992].