Михаил Супотницкий - Микроорганизмы, токсины и эпидемии

Рис. 16. Схема патогенеза дифтерии. При дифтерии коринебактерии не проникают за пределы входных ворот инфекции. За счет дифтерийных экзотоксинов создаются условия для возникновения дифтерического воспаления в месте проникновения возбудителя в организм и развитие различных органных поражений с нарушением функций и структуры жизненно важных органов и систем организма [Гавришева Н.Ф., Антонова Т.В., 1999]

Организация и механизм действия токсической молекулы. Большинство токсинов представляют собой А-В структуру. Эта структура предполагает наличие двух компонентов — В-субъединицы, которая участвует в связывании токсина с рецептором на поверхности клетки хозяина и способствует транспортировке токсина в клетку хозяина; и А-субъединицы — проявляющей энзиматическую (токсическую) активность в клетке хозяина. Структура В-доменов зависит от структуры рецепторов-мишеней, с которыми взаимодействует токсин. А-субъединицы более консервативны чем В, особенно в участках, критических для их ферментативной активности [Finlay В., Falkow S.,1997].

По механизму действия С. Smitt и соавт. (1999) подразделяют все токсины на 5 типов (табл. 3 и рис. 17).

Микроорганизм / Токсин | Механизм действия | Мишень | Болезнь | Участие токсина в болезни | LD50 на кг

Повреждающие мембраны

Aeromonas hydrophila / Аэролизин | Пороформирующий | Гликопротеин | Диарея | (да) | ~7 мкг (м)

Clostridium perfringens / Перфринголизин O | То же | Холестерин | Газовая гангрена |?

Escherichia coli / Гемолизинd | То же | Плазматическая мембрана | Инфекция уринарного тракта | (да) | —

Listeria monocytogenes /Листериолизин О | то же | Холестерин | Ситемные пищевые инфекции, менингиты | (да) | 3…12 мкг (м)

Staphylococcus aureus / альфа-токсин | То же | Плазматическая мембрана | Абсцессы с| (да) | 40…60 нг (м)

Staphylococcus pneumoniae / | Пневмолизин | То же | Холестерин | Пневмония с| (да) | ~1.5 мкг (к)

Streptococcus pyogenes / | Стрептолизин О | То же | Холестерин | Стрептококовая ангина, скарлатина с|? | ~8 мкг (м) | 1…2 мкг (к)

Ингибиторы белкового синтеза

Сorynebacterium diphtheriae / Дифтерийный токсин | АDФ-рибозил-трансфереза | Фактор элонгации-2 | Дифтерия | Да | ~1.6 мкг (м) ~100 нг (ч)

E. coli / Shigella dysenteriae /Шига-токсин | N-гликозидаза | 28SpPHK | Геморрагический колит, гемолитический уремический синдром | Да | —

Pseudomonas aeruginosa / | Экзотоксин А | ADФ-рибозилтрансфераза | Фактор элонгации-2 | Пневмония e| (Да) | ~3 мкг (м)

Активация путей вторичных мессенджеров

E. coli: Цитотоксический никротизирующий фактор | Деамидаза | Rho-G-белок | Инфекция уринарного тракта |? | —

Термолабильный токсин | АДФ-рибозилтранс-фераза | G-белки | Диарея | Да | —

Температурно стабильный токсин d| Стимуляция гуанилатциклазы | Гуанилатциклазный рецептор | Тоже | Да | —

Цитолетальный растягивающий токсин d| Блокирование G2 | Неизвестна | Тоже | (Да) | —

EAST | Стимуляция гуанилатциклазы? | Неизвестна | Тоже |? | —

Bacillus anthracis / Отечный фактор | Аденилатциклаза | АТФ | Сибирская язва | Да | —

Bordetella pertussis / Коклюшный токсин | АДФ-рибозилтрансфераза | G-белки | Коклюш | Да | 21 мкг (м)

Дермонекротический токсин | Деамидаза | Rho G-белки | Риниты | (Да) | —

Clostridium botulinum / C2-токсин | АДФ-рибозилтрансфераза | Мономерный G-актин | Ботулизм |? | —

C.botulinim / C3 токсин | Тоже | RhoG-белок | Ботулизм |? | —

Clostridium difficile / | Токсин А | Гликозилтрансфераза | RhoG-белок (и) | Диарея / PC | (Да) | —

Токсин В | Тоже | Тоже | Тоже |? | —

Vibrio cholerae / Холерный токсин | АДФ-рибозилтрансфераза | G-белок (и) | Холера | Да | ~250 мкг (м)

Активаторы иммунного ответа

S.aureus/ Энтеротоксины | Суперантиген | TCR и MHC II | Пищевое отравление с| Да | 20…50 мкг (о)

Эксфолиативный токсин | Суперантиген (и сериновая протеаза?) | То же | Синдром шелушения кожи | Да | —

S.pyogenes/ Пирогенный экзотоксин | Тоже | То же | Скарлатина / синдром токсического шока c| Да | 3…6 мг (м)

Токсин синдрома токсического шока | Суперантиген | То же | Синдром токсического шока c| Да | —

Протеазы

B.anthracis / Летальный фактор | Металлопротеаза | MAPKK1/MAPKK2 | Сибирская язва | Да | <114 мкг (м)

C.botulinum / Нейротоксины А-С | Цинк-металлопротеазы | VAMP /синаптобревин, SNAP-25, синтаксин | Ботулизм | Да | 0.5…1.2 нг (м) |

Clostridium tetani / Столбнячный токсин | Тоже | VAMP / синаптобревин | Столбняк | Да | ~1 нг (м)

СОКРАЩЕНИЯ:

EAST — энтероаггрегативный температуростабильный токсин E.coli; TCR — рецептор Т-клеток;

МНС II — главный комплекс гистосовместимости, класс 2;

МАРКК — митоген активированная протеин киназа киназа;

VAMP — везикуло-ассоциированный мембранный белок;

SNAP-25 — синаптосомал-ассоциированный белок;

PC — антибиотикоассоциированные псевдомембранозные колиты;

Да — строго доказанная связь между токсином и болезнью; (Да) — роль в патогенезе была показана на животных моделях или клеточных культурах;? — неизвестно; с— другие болезни также ассоциированы с этим организмом; d— токсин также продуцируется другими семействами бактерий; (м) — мышь; (к) — кролик; (ч) — человек; (о) — обезьяны.

Рис. 17. Механизм действия бактериальных токсинов. А. Повреждение клеточных мембран альфа-токсином S. aureus. После связывания и олигомеризации, ножка похожего на шампиньон гептамера альфа-токсина вставляется в клетку-мишень и вызывает приток, или наоборот, отток из клетки ионов (обозначены как темные и светлые кружки, соответственно). В. Ингибирование белкового синтеза клетки шига-токсином (Stx). Голотоксин, который состоит из энзиматически активной субъединицы (А) и пяти связывающих субъединиц (В), входит в клетку через глоботриазилцерамидный рецептор (Gb3). Затем А-субъединица, обладающая N-гликозидной активностью, отсекает аденозиновый остаток с 28S рвбосомальной РНК, что останавливает белковый синтез. С. Примеры бактериальных токсинов, активирующих пути вторичных мессенджеров. Связывание температурно-стабильного энтеротоксина (ST) с рецептором гуанилатциклазы приводит к увеличению количества ГМФ (цГМФ), который обращает в обратную сторону ток электролитов. Посредством АДФ-рибозилирования или гликозилирования (соответственно), экзоэнзим С3 C. botulinum и токсины A (CdA) и В (CdB) C. difficile, инактивируют небольшие Rho ГТФ-связывающие белки. Цитотоксический некротизирующий фактор (CNF) E. coli и дермонекротический токсин (DNT) рода Bordetella, активируют Rho через дезаминирование [Smitt С. et al., 1999]. Механизм их действия, а также протеолитических токсинов и активаторов иммунного ответа, приведен в тексте