Светлана Лукашик - Дизентерия

Механизм развития патологического процесса при дизентерии является чрезвычайно сложным. Ранее выдвигалось большое количество гипотез, наиболее распространенные из которых — бактериемическая, аллергическая, нервно–рефлекторная, токсико–инфекционная теория Шиги–Брауэра, теория внутриклеточного паразитирования. В настоящее время дизентерия рассматривается как сложное комплексное заболевание, возникающее при взаимодействии возбудителя с макроорганизмом (в том числе с его неспецифическими и специфическими защитными системами), а также с внешней средой.

Ведущее значение в патогенезе придается внутриклеточной инвазии шигелл. Способность возбудителей к проникновению внутрь клетки, размножению в цитоплазме эпителиоцитов и межклеточному распространению детерминируется большой плазмидой вирулентности 214 kb, содержащей примерно 100 генов. Из них 25 кодируют систему секреции III типа, которая внедряется в мембрану и способствует переходу шигелл в цитоплазму клетки хозяина. Определенное значение в проявление вирулентности вносят гены шигелл, контролирующие синтез полноценной структуры липополисахарида О–антигена и шига–токсина. Последний в 1000 раз более активно синтезируется S. dysenteriae 1–го типа, чем шигеллами других видов.

Основные этапы развития инфекционного процесса состоят из начального (преодоления естественных барьеров организма хозяина: механического, химического, экологического), этапа адгезии, пенетрации в эпителий и внутриклеточного размножения. Условно можно выделить этапы преодоления гуморальных и клеточных механизмов защиты макроорганизма, образование эндотоксина, энтеротоксина и цитотоксина.

Первоначальная гипотеза о значительной гибели шигелл в просвете желудка и в тонкой кишке с высвобождением эндотоксина была пересмотрена после признания внутриклеточного паразитизма бактерий. Наружная оболочка и клеточная стенка шигелл, представленные биополимерами белков наружной мембраны в сочетании с липополисахаридами О–антигена, хорошо защищают вирулентные дизентерийные бактерии от действия кислоты желудочного сока и ферментов поджелудочной железы. Каким образом шигеллы преодолевают антагонистическую активность нормальной микрофлоры кишечника, не совсем понятно. Не исключено, что преимущественно поражаются лица с уже нарушенным микробиоценозом, или шигеллы находят на эпителии места, свободные от симбионтов, участвующих в обеспечении колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника. Частичное размножение шигелл в эпителии тонкой кишки подтверждается результатами морфологических исследований еюнобиоптатов. О возможном разрушении шигелл полиморфно–ядерными лейкоцитами и поступлении липополисахарида из тонкой кишки в системный кровоток свидетельствует лихорадочное состояние пациентов с дизентерией, наблюдаемое с первых дней болезни. Не исключена одновременная транслокация условно–патогенных грамотрицательных бактерий через М–клетки из просвета кишечника во внутреннюю среду организма хозяина как результат нарушения нормального микробиоценоза желудочно–кишечного тракта, липополисахарид которых также участвует в развитии лихорадки и лейкоцитарной реакции.

В тонкой кишке возбудители прикрепляются к энтероцитам и выделяют энтеротоксический экзотоксин. Водянистая диарея, которая обычно предшествует синдрому острого дизентерийного колита, является следствием активной секреции воды и электролитов с последующим нарушением ее реабсорции. Первичная транслокация шигелл через эпителиальный барьер осуществляется специализированными М–клетками, способными транспортировать как сами бактерии, так и их антигены в лимфатические образования кишечника (фолликулы, пейеровы бляшки), откуда возбудитель проникает в эпителиальные клетки и резидентные макрофаги. Мелкоочаговые поражения в тонкой кишке, вызываемые инвазией шигелл, трудноопределяемы и быстро проходят. Причины этого в том, что микробы в просвете тонкой кишки подвергаются действию трипсина и химотрипсина, а межэпителиальное распространение возбудителя быстро обрывается, вероятно, за счет более массивного, чем в толстой кишке, киллерного действия интраэпителиальных больших гранулярных лимфоцитов. Последние выделяют цитокины и интерфероны, делающие эпителиоциты в отличие от колоноцитов более резистентными к поражению шигеллами. Определенное значение имеет и более быстрое обновление эпителия тонкой кишки по сравнению с толстой.

В толстой кишке инфекционный процесс возникает несколько позже, но выражен в значительно большей степени из–за прекращения подавления инвазии шигелл панкреотическими ферментами, прогрессирующего межэпителиального поражения бактериями колоноцитов и увеличения дефектов эпителиального покрова. Шигеллы транслоцируются из просвета в стенку кишечника, через специализированные М–клетки. Затем через базолатеральную мембрану бактерии попадают в колоноциты, и, переходя в цитоплазму, вызывают цитоскелетную перестройку, необходимую для дальнейшего проникновения в соседние клетки. Такие механизмы позволяют шигеллам распространяться от клетки к клетке и какое–то время быть защищенными от иммунных эффекторных воздействий. Лизис мембран и переход бактерий из одной клетки в другую обусловлен продуктами генов icsAB. Одновременно шигеллы проникают в резидентные тканевые макрофаги, локализующиеся под М–клетками. В цитоплазме макрофагов бактерии очень быстро лизируют фагосомальную мембрану, выходят в цитоплазму и индуцируют их апоптоз, вероятнее всего, за счет активации каспазы–1. Такая стратегия взаимодействия позволяет шигеллам в дальнейшем высвобождаться из погибающих макрофагов и заражать неинфицированные эпителиальные клетки (рис.).

Рис. Инвазивные стратегии Shigella flexneri ( http://www.accessmedicine.com).

Цитокины (ИЛ–1β, ИЛ–18, ИЛ–8), синтезирующиеся большим количеством поврежденных эпителиальных клеток и макрофагов, привлекают в инфицированные участки иммунные клетки (особенно полиморфноядерные лимфоциты), что еще больше дестабилизирует эпителиальный барьер, усугубляя воспаление, и приводит к острому колиту, который характерен для шигеллезов. Последние данные свидетельствуют о том, что некоторые из типов III секреторных системных эффекторов могут контролировать степень воспаления, тем самым способствуя выживаемости бактерий. Шигеллы, которые высвобождаются из поврежденных или гибнущих клеток, захватываются и разрушаются нейтрофилами быстро развивающегося воспалительного инфильтрата, что способствует разрешению патологического процесса.