Елена Вовк - Неалкогольная жировая болезнь печени

Блокаторы всасывания холестерина . Относительно недавно в медицинской практике появились препараты, уменьшающие реабсорцию холестерина из тонкой кишки, в частности — эзетимиб. Препарат блокирует белок-транспортер, переносящий холестерин с поверхности слизистой оболочки тонкой кишки в энтероциты. В рандомизированных исследованиях было показано, что назначение эзетимиба одновременно со статинами (розувастатином) является более эффективным в отношении снижения риска коронарной смерти и смерти от всех причин, чем монотерапия статинами. Кроме того, назначение эзетимиба в комбинации позволяет уменьшить дозы статинов, что улучшает общий профиль безопасности лечения гиперхолестринемии. Препарат также обладает низким потенциалом неблагоприятного лекарственного взаимодействия с фибратами, дигоксином, варфарином и оральными контрацептивами. Исследования, в которых изучается влияние эзетимиба на общую смертность и канцерогенез еще проводятся. На сегодняшний день единственным существенным препятствием к длительной терапии эзетимибом является стоимость лечения.

Однако у пациентов с MC и НАЖБП существует проблема низкой эффективности или иногда рефрактерное™ к лекарственной монотерапии статинами. Трудности лечения этого «липидного квартета» обусловлены тем, что традциционная терапия статинами не позволяет успешно контролировать все компоненты дислипидемии — титры ТГ и ЛПОНП — и это нивелирует гиполипидемический эффект в целом. В течение последних десятилетий для коррекции гипертриглицеридемии применяют несколько классов препаратов.

Фибраты (клофибрат, безафибрат, гемифиброзил, ципрофибрат, фенофибрат) являются агонистами PPAR — ядерных рецепторов-пролифераторов пироксисом: органелл гепатоцитов и адипоцитов, в которых происходит окисление жирных кислот. Фибраты стимулируют резервный путь липолиза посредством активации липопротеинлипаз печени и крови и ингибирования синтеза жирных кислот в печени и жировой ткани. Этот путь окисления в норме является «запасным» и включается при диете, богатой жирами. Согласно результатам крупных рандомизированных исследований Helsinki Heart Study (HHS) и VA-HIT study (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) длительная терапия фибратами, в частности гемифиброзилом, приводит к значимому уменьшению частоты коронарных событий. Через 18 лет после лечения гемифиброзилом риск смерти от ИБС у пациентов HHS был на 23 % ниже, чем в контрольной группе. В исследовании VA-HIT, включавшем около 30 % больных с сахарным диабетом, трехлетняя терапия гемифиброзилом при вторичной профилактике привела к уменьшению частоты коронарных осложнений на 22 % и снижению уровня триглицеридов на 31 %. В этом исследовании снижение риска коронарной смерти (на 71 %) и смерти от всех причин (на 33 %) было наиболее впечатляющим именно у больных с выраженным ожирением и гипертриглицеридемией. Другие фибраты в исследованиях BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) и FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) также продемонстрировали способность на 30–50 % снижать уровень ТГ плазмы и на 10 % — уровень ЛПНП, на 10–20 % увеличивая содержание ЛПВП, демонстрируя наибольшую эффективность именно у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Однако на фоне лечения фибратами у больных развиваются нежелательные побочные эффекты лечения: у 10–15 % больных развиваются боли в животе, метеоризм, диарея, кожный зуд и сыпь, нарушение печеночных проб. У людей, принимающих клофибрат, в два раза чаще развивается желчнокаменная болезнь. Помимо образования желчных камней, другим существенным следствием побочного действия клофибрата является развитие миозита, риск которого резко возрастает при одновременном лечении статинами. Клофибрат усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и у больных диабетом, получающих сульфанилированные производные мочевины, может стать причиной гипогликемии.

Никотиновая кислота (ниацин) проявляет гиполипидемическое действие при приеме более 3 г в сутки. Как и фибраты, ниацин уменьшает содержание ЛПОНП, ТГ и холестерина. Механизм действия ниацина связан с блокированием катаболизма ароА-1 и блокадой в печени ключевого фермента синтеза триглицеридов — DGAT2, что приводит к уменьшению образования ЛПОНП. Ниацин также уменьшает липолиз в жировой ткани. Терапия ниацином в дозе 3–5 г в сутки обеспечивает снижение ЛПНП на 10–20 %, триглицеридов — на 20–40 %, а повышение ЛПВП на 15–30 %. Эффективность ниацина в отношении снижения ЛПОНП, ТГ и повышения ЛПВП была показана еще в стартовавшем в 1966 году масштабном исследовании CDP (Coronary Drug Project). У больных, получавших ниацин для вторичной профилактики ИБС через 6 и через 15 лет, частота коронарных событий и коронарной смерти оставалась на 11 % ниже, чем в контрольной трупе. Ниацин применялся бы значительно шире, если бы не побочные эффекты: резкое расширение сосудов кожи лица и верхней части тела с чувством жара, которое приводит к низкой комплаентности больных и которое нельзя полностью устранить приемом лекарственных форм с медленным рассасыванием. Кроме того, длительная терапия большими дозами ниацина не может быть рекомендована пациентам с НАЖБП, поскольку у 10–15 % больных приводит к декомпенсации СД 2 типа, подагры и нарушению печеночноклеточной функции.

Секвестранты желчных кислот. Как уже говорилось, уменьшение реабсорбции желчных кислот приводит к такому же изменению содержания ЛПНП, которого можно добиться назначением статинов. Впервые это было установлено у больных с синдромом мальабсорбции и нарушением функции тонкой кишки после операций, выключающих из пищеварения повздошную кишку. В 80-х годах в клиническую практику был выпущен первый представитель нового класса препаратов — секвестрантов желчных кислот — холестирамин. Эти препараты (как и колестипол и колесевелам) способны на 40 % уменьшать всасывание желчных кислот и на 15–26 % снижать уровень ЛПНП. Широкое применение этих препаратов, к сожалению, ограничено рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых лидируют тяжелые запоры, развитие дефицита жирорастворимых витаминов, приводящее к остепорозу и сухости кожи. Побочные эффекты приводят к низкой комплаентности больных, но также важно другое: секвестранты не уменьшают, а увеличивают гипертриглицеридемию при жировой болезни печени. Кишечно-печеночную циркуляцию можно резко ограничить и хирургическим способом — путем выключения из пищеварения подвздошной кишки — места преимущественной реабсорбции желчных кислот. В современной практике, этот метод вытесняет применение секвестрантов желчных кислот и становится все более популярным у пациентов с НАЖБП и морбидным ожирением, прибегающим к барометрической хирургии для уменьшения веса. Однако, как и терапия секвестрантами, выключение повздошной кишки приводит к 18–28 % приросту содержания триглицеридов и ЛПОНП в печени и плазме.