Елена Вовк - Неалкогольная жировая болезнь печени

При прогрессировании MC и развитии инсулинорезистентности печень, в норме не участвующая в депонировании избыточного жира, начинает еще более активно аккумулировать ТГ, поступившие в кровь вследствие липолиза, и активно синтезирует СЖК и ТГ из избытка глюкозы в плазме. Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии и одновременно «переводит» обмен веществ с окисления глюкозы на b-окисление жира. Не только в мышечной ткани, но и в печени, и в мозге свободные жирные кислоты конкурируют с глюкозой как основным энергетическим субстратом — этот путь получения энергии всегда сопряжен с развитием феномена липотоксичности.

Липотоксичность — «второй толчок» в патогенезе НАЖБП и главная причина развитии НАСГ. Развивается как следствие оксидативного стресса гепатоцитов при активации в них липолиза и напряженном синтезе жирных кислот, которые происходят в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Липотоксичность приводит к появлению в гепатоцитах и системно большого количества свободных перекисей и перекисному окислению липидов (ПОЛ), при котором активно повреждаются ПНЖК фосфолипидов клеточных мембран: цитоплазматической мембраны клетки и главное — мембран, из которых состоят сами митохондрии и эндоплазматический ретикулум [25–27].

Рис. 28. Основные этапы патогенеза НАЖБП

Разрушение ПНЖК фосфолипидов нарушает структуру, метаболическую активность и сигнальную функцию клеточных мембран. Перекиси также опасны для ДНК и РНК гепатоцитов. Липотоксичность запускает апоптоз гепатоцитов, приводит к НАСГ — в паренхиме печени на фоне жировой инфильтрации развивается первично хроническое воспаление и фиброз, а также формирует воспалительный статус плазмы [28]. Таким образом, НАСГ обладает внутренним потенциалом к прогрессированию и приводит к развитию более или менее выраженного фиброза печени у каждого пациента и находится в фокусе научных исследований [12,13].

В общей медицинской практике НАЖБП и особенно НАСГ рассматриваются как мульсистемное заболевание, в связи с его ролью в атерогенезе и формировании кардио-метаболического континуума [29]. Действительно, в глобальном масштабе социально-значимым при НАСГ является увеличение риска развития сахарного диабета 2 типа, ССЗ, хронической болезни почек, а также рака печени и толстой кишки [30]. НАСГ в 6-10 раз увеличивает риск смерти от цирроза и рака печени и в 5 раз — риск смерти от ССЗ, вне зависимости от всех других предикторов кардиоваскулярной патологии [3, 7]. Marchesini G. et al. (2003) в относительно «ранней» работе показали, что у пациентов без диабета и с гистологически верифицированной формой НАЖБП метаболический синдром на 35 % чаще встречается при НАСГ, чем при простом стеатозе печени (рис. 29). Авторы показали, что тяжесть НАСГ вне зависимости от пола, возраста и степени ожирения тесно коррелирует со степенью фиброза печени (OR, 3.5; 95 % CI, 1.1-11.2; P =.032) и тяжестью MC, которую маркирует инсулинорезистентность (ИР) (OR, 3.2; 95 % CI, 1.2–8.9; P =.026) [31].

Механизм такого кардио-метаболического влияния заключается в том, что прямо или опосредованно НАСГ приводит к накоплению в организме проатерогенного, токсичного для клеточных мембран и вызывающего ускоренный апоптоз клеток свободного холестерина [32] (рис. 30).

Рис. 29. Частота развития НАСГ при метаболическом синдроме (модифицировано по Marchesini G. étal. (2003) [31]

Рис. 30. Нарушения метаболизма холестерина при НАСГ (модифицировано по Min Н.К. et al., 2012) [32]

При ожирении первичное нарушение утилизации циркулирующего в организме холестерина развивается вследствие уменьшения экспрессии скавендер-рецепторов к ЛПНП на наружной цитоплазматической мембране гепатоцитов, что стимулирует синтез холестерина de novo, для чего и используются уже накопленные в организме и синтезируются дополнительные ТГ, жирные кислоты и ЛПОНП [33]. Таким образом, НАСГ является причиной формирования главного предиктора атерогенеза — высоко атерогенной дислипидемии: ↑ титров и размера ЛПОНП, хиломикронов, ↑ циркулирующих ЛПНП, ↑ титров циркулирующих ТГ и ЛПП, ↓ титров ЛПВП 2 типа (рис. 32). При этом, активность синтеза холестерина в гепатоците и титры ЛПНП при НАСГ выше, чем при стеатозе печени и коррелируют со степенью инсулинорезистентности/гиперинсулинемии и титрами АЛТ [32, 34].

Вследствие нарушения работоспособности клеточных мембран и прямого подавления синтеза желчных кислот (фБХК, ^LXR ядерных рецепторов) при НАСГ в гепатоците нарушаются основные пути утилизации избытков холестерина — синтез из холестерина желчных кислот и активный транспорт холестерина в желчь [35]. Оба процесса тесно связаны с метаболической активностью клеточных мембран гепатоцита: как мембран органелл, так и наружной мембраны — ее базолатеральной части, отвечающей за активный транспорт избытка холестерина в желчь, и синусоидальной, отвечающей за захват гепатоцитом холестерина-ЛПНП. Нарушение вязкости, текучести и метаболической активности клеточных мембран является универсальным патогенетическим механизмом, который на молекулярном уровне ложится в основу формирования тканевых и системных осложнений НАСГ: апоптозе гепатоцитов и активности воспаления в печени и организме в целом, дислипидемии, билиарной недостаточности, нарушения метаболического ресурса печени. Одна из причин дисфункции клеточных мембран гепатоцита — оксидативный стресс, вторая — избыток в гепатоците свободного холестерина.

Свободный холестерин легко проникает в клеточные мембраны и уменьшает относительное содержание эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) — основных метаболически активных компонентов мембраны, обеспечивающих ее вязкость и текучесть. Имбибирование свободным холестерином особенно негативно влияет на метаболическую активность митохондрий, эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, в мембранах которых соотношение холестерин/ЭФЛ (в частности — фосфатидил-холин) не должно превышать 0,2 (рис. 31) [23].

Рис. 31. Нормальное соотношение холестерин/ЭФЛ в различных клеточных мембранах гепатоцита [23]