Елена Вовк - Неалкогольная жировая болезнь печени

Кроме того, существует гипотеза, что избыток свободного холестерина способен увеличивать образование в цитоплазматической мембране различных клеток дополнительных сигнальных зон — «липидных рафтов». Известно, что они участвуют в образовании сигнального пути иммуноглобулина Е, рецептора эпидермального фактора роста, Т и В-клеточных антигеновых рецепторов, инсулинового рецептора, а также сигнального пути с участием toll-like рецепторов, опосредующих секрецию ядерного фактора транскрипции Κβ и запуск апоптоза и хронического воспаления [36]. Таким образом, НАСГ приводит к кардинальному нарушению метаболизма холестерина и накоплению в печени его прекурсоров, а также формирует и второй важнейший предиктор атерогенеза — системное воспаление (рис. 32).

С клинической точки зрения, развитие НАСГ сопровождается мультисистемными проявлениями раннего атеросклероза и ССЗ [37,38]. В мета-анализе 27 перекрестных исследований вне зависимости от классических предикторов ССЗ и MC установлена связь между НАСГ и маркерами субклинического течения атеросклероза:

✓ ↑ толщины интима-медиа сонных артерий — 16 исследований;

✓ ↑ кальцификации коронарных артерий — 7 исследований:

✓ ↓ вазодилатации, обусловленной током крови (эндотелиальная дисфункция) — 7 исследований;

✓ ↓ эластичности артерий — 6 исследований [39].

Рис. 32. Проатерогенные эффекты НАЖБП (модифицировано по Targher G. et al. (2010) [37]

У пациентов с НАСГ вследствие нарушения обмена высоко энергических фосфатов и инсулинорезистентности увеличивается толщина эпикардиального жира и развиваются ранние изменения субстратного метаболизма миокарда, приводящие к диастолической дисфункции сердца, ранней гипертрофии миокарда левого желудочка, жировой дистрофии и очаговому фиброзу миокарда с ф риска застойной сердечной недостаточности [1, 40]. При верифицированных ССЗ у пацинентов с НАСГ раньше образуются атеросклеротические бляшки в коронарах и каротидах, увеличивается прокоагулянтная активность плазмы, чаще развивается безболевая ишемия миокарда, фибрилляция предсердий и желудочковые нарушения ритма сердца [37, 38, 41–43]. В течение 10 лет у пациентов с НАСГ и СД 2 типа риск фибрилляции предсердий был в 5 раз выше, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от наличия MC и других факторов риска ССЗ [44]. В российском эпидемиологичеком исследовании у 76 % амбулаторных пациентов с НАЖБП имела место атерогенная дислипидемия, у 70 % — артериальная гипертензия [5,6].

В клинических исследованиях накапливаются доказательства прямой связи НАСГ и раннего развития хронической болезни почек, базирующейся на нарушении секреции адипонектина и фетуина-А: белка-промотера инсулинорезистентности (рис. 33). Увеличение секреции фету-ина А и снижение секреции адипонектина приводят к потере чувства насыщения и дальнейшему набору веса с увеличением и НАЖБП, стеатозу, метаболической гломерулопатии и хронической болезни почек и тесно коррелируют с выраженностью эндотелиальной дисфункции и субклинических проявлений атеросклероза [45]. При гистологически верифицированной НАЖБП (мета-анализ 20 перекрестных и 13 долгосрочных исследований, п = 63 902) хроническая болезнь почек встречается почти в 2 раза чаще (OR 1.79,95 % ДИ 1.65-1.95). НАСГ связан с еще более высокой частотой хронической болезни почек (OR 2.12, 95 % ДИ 1.42-3.17), чем простой стеатоз [46].

Рис. 33. Взаимосвязь ожирения, хронической болезни почек и НАСГ (модифицировано по IxJ.H. et al.) [45]

Суммируя результаты многочисленных научных и клинических исследований, можно заключить, что НАЖБП и особенно НАСГ — это прогрессирующее проатерогенное заболевание, задействующее ранние доклинические механизмы развития ССЗ (рис. 34).

Рис. 34. Мультисистемные влияния НАЖБП как компонента МС(модифицировано по Lonardo A., Targher G., 2016) [44]

НАЖБП диагностируют при выявлении жировой инфильтрации печени в том случае, если:

1) пациент не злоупотребляет алкоголем;

2) не принимает лекарственных препаратов, которые могут стать причиной вторичного стеатоза;

3) не имеет наследственных заболеваний, приводящих к микро- или макровезикулярному стеатозу печени.

Таким образом, в общей практике НАЖБП как ранний предиктор высокого риска сердечно-сосудистой патологии и СД 2 типа должен выявляться целенаправленно. Однако ранняя диагностика НАЖБП осложнена отсутствием специфических симптомов, особенно на ранних стадиях болезни. Простой стеатоз печени может протекать бессимптомно и диагностироваться случайно при обследовании пациента по другому поводу. Симптомы НАСГ зависят от активности процесса: часть пациентов предъявляет жалобы неспецифического характера: на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи. В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию цирроза печени, появляются симптомы, которые служат проявлением печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия.

Согласно международному консенсусу и клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, European Association for the Study of the Liver) 2016 года, активный скрининг НАЖБП прежде всего необходим при ожирении — основном факторе риска развития/прогрессирования НАЖБП и инсулинорезистентности (уровень доказательности А1) [47].

Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано пациентам с:

✓ ожирением;

✓ сахарным диабетом 2 типа;

✓ метаболическим синдромом;

✓ атерогенной дислипидемией;

✓ гипотиреозом;

✓ синдромом мальабсорбции;

✓ увеличением титров АЛТ.

Физикальное исследование. При объективном осмотре выявляются признаки ожирения печени; умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, портальная гипертензия.

Лабораторные исследования: титры ТГ, холестерина, ЛПВП, ЛПНП; аполипопротеин В, АЛТ, ACT, билирубин, ЩФ, ГГТП, альбумин, коагулограмма.

Отклонения липидного профиля при НАЖБП характерны для метаболического синдрома: повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня ЛПВП (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин). Увеличение титров АЛТ и ACT, ГГТ при НАЖБП обычно не превышает 4-5-кратный уровень. При НАСГ преобладает активность АЛТ. В случае преобладания активности ACT, соотношение АСТ/АЛТ, как правило, не превышает 1,3, но возрастает при выраженном фиброзе. Степень повышения ACT и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Вероятность НАСГ выше, если активность сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза, однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени. Уровень ГГТ повышен у большинства пациентов, как правило, не более чем в два раза, в ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение уровня ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в два раза. Примерно в 20 % случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза).