Карин Мёллинг - Вирусы: Скорее друзья, чем враги

PrEP – доконтактная профилактика; обеспечивает защиту здоровых индивидуумов путем использования антиретровирусной терапии для профилактики инфицирования человека ВИЧ-положительными партнерами.

Raf – онкоген вируса фибросаркомы у крыс, получен из клеточного гомолога c-Raf, серин/треониновая киназа; на момент открытия (Карин Мёллинг) это был новый тип онкогена; c-Raf активируется «восходящими» (выше располагающейся в каскаде) киназами и компонентом довольно универсального сигнального каскада киназ Ras–Raf–MEK–ERK. При разных видах рака у человека частично активированной формой является B-Raf. В настоящее время является мишенью нескольких новых лекарств; часто наблюдается у пациентов со злокачественной меланомой и другими видами рака, гетеродимезируется с c-Raf. Активированный c-Raf может привести к развитию рака, но также и к дифференциации и прекращению роста опухоли. Такое поведение по типу двуликого Януса также характерно и для других онкогенов, что осложняет лечение этого заболевания в силу того, что вместо ингибирования может наблюдаться активация роста опухоли.

RAG 1 и 2 – ген активации рекомбинации, который обусловливает разнообразие иммуноглобулинов V(D)J путем рекомбинации; относится к транспозонам и ферментам расщепления РНКазе Н и содержит три характерные аминокислоты в активном центре (мотив DDE), отвечающих за расщепление.

Ras – онкоген ретровируса саркомы крыс, получен из клеточного гомолога c-Ras; его размер 20 kD, изоляты H-Ras ( Harvey) и Ki-Ras ( Kirsten) названы по имени ученых; обычно относится к ГТФазе, которая путем гидролиза ГТФ заменяется на ГДФ; в случае мутации (G12V, замена глицина на валин в кодоне 12) дерегулируется и постоянно находится в активном состоянии, «включая» нисходящие сигнальные каскады киназы (Ras–Raf–MEK–ERK) и клеточную пролиферацию; чаще всего этот онкоген отмечается в опухолях человека. В более чем 30% случаев рака возбудителем является онкоген Ras. Плохо поддается «лечению», поскольку воздействует на слишком большое число нижележащих эффекторов. Проводимые 30 лет исследования не привели к разработке соответствующих ингибиторов; в 2014 г. Национальный институт рака (США) приступил к новой исследовательской программе – http://www.cancer.gov/research/key-initiatives/ras/the-problem.

Ras–Raf–MEK–ERK – один из основных сигнальных каскадов, состоящий из протеин-киназ и MAP-киназного каскада (MAP – митоген-активированный белок; в сочетании с K, означающей киназу, называется Ras–MAPKKK–MAPKK–MAPK), который переносит фосфаты от одной киназы к другой при нисходящей активации в ответ на внеклеточные стимулы (передающиеся через рецептор тирозинкиназы), такие как митогены, стресс, высокие температуры, противовоспалительные цитокины, что обусловливает плейотропные эффекты – пролиферацию, экспрессию генов, дифференциацию, митоз, выживание клеток и апоптоз – в зависимости от клеточных и средовых стимулов и факторов. Каскады обеспечивают функционирование положительных и отрицательных механизмов обратной связи и сигнальных комплексов. Ras имеет целый ряд даунстрим-мишеней, а Raf по большей части лишь одну, поэтому является полезной мишенью для интервенции, передавая сигнал извне клетки в ядро с целью повлиять на генную экспрессию. MEK – митоген-активированная внешняя киназа. ERK – внеклеточная сигнальная регулируемая киназа, обусловливающая фосфорилирование транскрипционных факторов, в частности c-Myc, что приводит к генной регуляции и запуску клеточных программ.

RELIK – кроличий эндогенный лентивирус типа K, сложный ретровирус (наподобие ВИЧ), прочно интегрированный (эндогенизированный) в геном кролика-хозяина; описан Арисом Катзуракисом; минимальный эволюционный возраст 12 млн лет.

RISC – РНК-индуцированный комплекс сайленсинга, молекулярные «ножницы» в белковом комплексе, предназначенные для расщепления РНК, что приводит к образованию малых интерферирующих РНК (siRNA или РНКi). RISC состоит из белка Argonaute, включающего домены PAZ и PIWI (структурно и функционально относятся к обратной транскриптазе и РНКазе Н ретровирусов).

SCID-мыши – мыши с генетическими дефектами и тяжелым иммунодефицитом; животная модель, используемая для анализа опухолевых клеток у человека, которые могут расти у этих мышей без отторжения; данная линия мышей может использоваться в качестве животной модели для изучения иммунной системы человека или эмбриональных клеток печени человека, которая может быть инфицирована ВИЧ.

SCID-NOD-мыши – диабетические мыши, не страдающие ожирением, с тяжелым иммунодефицитом. Лабораторная мышиная модель, используемая для изучения инородных неотторгаемых тканей.

SINE – короткий диспергированный повторяющийся элемент, транспозируемый элемент (ТЭ); ДНК-элемент в геноме человека, не имеет ОТ- и LTR-последовательностей; SINE мельче LINE; часто SINE использует обратную транскриптазу из LINE для увеличения числа SINE в геноме; состоит из Alu-элементов; в геноме человека 1,5 млн копий (13%) данных элементов.

Sleeping beauty («Спящая красавица») – название транспозона, реконструированного в результате генетических изменений у рыб; разработан для генной терапии.

Src – первый описанный онкоген, выделен у кур при RSV (вирус саркомы Рауса); используется как модель; найден при саркоме, у человека при раке не распространен.

Ti-плазмида – опухоль-индуцированная кольцевая двухцепочечная ДНК-плазмида, полученная из Agrobacterium tumefaciens, используется для генной терапии растений; способна переносить терапевтические гены.

AК/аминокислота – компонент белков, представляющий собой полимеры из AК, вырабатываемых рибосомами, которые считывают информационную РНК (mRNA, или мРНК, или иРНК) в клетке и синтезируют полимер AК, белок; каждый триплет (кодон) последовательности иРНК соответствует одной AК; осуществляется перенос или транспорт с помощью тРНК отдельных AК на рибосому для сборки белка; существует 20 классических AК, только около 2% генома человека кодируют белки.

Aт – антитело, также известно как иммуноглобулин, секретируемый специализированными B-клетками, который имеет гипервариабельный участок для связывания с антигеном. На формирование Ат требуется время; диверсификация возникает путем перегруппировки с участием РНКаза-подобных нуклеаз, ферментов RAG, ферментов 1 и 2, активированных рекомбинацией. Механизм действия вакцины заключается в выработке антител, особенно нейтрализующих антител, которые предотвращают развитие инфекции путем нейтрализации поверхностных белков вирусов; антитела входят в состав вакцин, используемых для пассивной иммунизации (в отличие от активной иммунизации, при которой организм должен сам выработать антитела после иммунизации антигеном). Это наиболее эффективный способ борьбы с вирусными инфекционными заболеваниями.