Ян Кимаковский - Повышенный холестерин. Профилактика и лечение астеросклероза

Триметиламин (ТМА) – органическое соединение, третичный амин. При комнатной температуре является газом, но обычно продаётся в виде 40 % водного раствора. В организме человека приём определённых продуктов (чаще животного происхождения, например, красного мяса, яичного желтка), содержащих лецитин, холин и L-карнитин (или приём больших доз добавок, содержащих холин или L-карнитин), обеспечивает определённых представителей микрофлоры кишечника субстратом для синтеза ТМА, который затем всасывается в кровоток. Высокие уровни триметиламина в организме связаны с развитием триметиламинурии, или синдрома запаха рыбы. Раньше врачи запрещали людям с высоким сосудистым риском употреблять яичные желтки и объяснялось это наличием холестерина в составе желтка. Затем теория избытка холестерина, поступающего извне, с треском провалилась и доказана не была (75 % от циркулирующего в крови холестерина всегда синтезируется нашей печенью). Однако употребление желтков куриных яиц не следует считать полностью безвредным – они содержат много холина и балластных насыщенных жирных кислот: стеариновой и пальмитиновой. Последняя усиливает имеющиеся воспаления и проявляет атерогенный эффект. А холин, как оказалось, используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза триметиламина (ТМА). В свою очередь, ТМА быстро абсорбируется и окисляется ферментами семейства FMO (флавинмонооксигеназа, FMO3 – главный фермент процесса) в печени до триметиламин N-оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза. Не стоит считать холин как таковой вредным, т. к. это жизненно необходимое витаминоподобное вещество (в линейке витаминов группы В обозначается как В4. Холин необходим для работы нервной системы, печени и является структурным компонентом клеточных мембран). Также важно обеспечивать адекватное потребление холина во время беременности (450 мг/день).

Hunter W. Korsmo, et al. Choline: Exploring the Growing Science on Its Benefits for Moms and Babies. Nutrients 2019, 11 (8), 1823. Нежелательные процессы могут происходить в организме лишь при употреблении большого количества пищи, содержащей много холина и карнитина, а также особенно в случае дисбиозов кишечника.

Триметиламиноксид (ТМАО, также известен как триметиламин N-оксид) образует сильные водородные связи с водой. TMAO образуется естественным путём из TMA (триметиламина). Исследования показывают, что повышение уровня TMAO в сыворотке крови связано с системным воспалением, эндотелиальной дисфункцией, повышенным риском развития атеросклероза и прочих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульта. Доказано, что приём антибиотиков, угнетающих кишечную микрофлору, приводит к снижению уровня ТМАО. Точный механизм влияния ТМАО на здоровье остаётся невыясненным, но уровень содержания триметиламиноксида в крови и плазме крови считается важным маркером для определения риска развития ССЗ. Выраженные атерогенные свойства ТМАО в настоящее время не вызывают сомнений. Имеется взаимосвязь между составом пищи, состоянием кишечной микрофлоры и образованием полезных и вредных для сердечно-сосудистой системы веществ. В частности, при наличии достаточного количества пищевых волокон в рационе, здоровая кишечная микробиота продуцирует много полезных метаболитов, трансформирует желчные кислоты, синтезирует короткоцепочечные жирные кислоты, которые улучшают сосудистый тонус через сигнальные рецепторы GPCR, а также поставляют энергию для кишечника (субстраты для питания эпителия ЖКТ) и оказывают противовоспалительное действие. При наличии же большого количества пищи, содержащей много холина и карнитина, особенно в случае дисбиозов, в организме происходят нежелательные процессы. В частности, происходит воспаление кишечника, усиливается его проницаемость, увеличивается количество вторичных желчных кислот, которые меняют хронотропизм и инотропизм (ритм и силу сокращения сердца), а также вызывают воспаления и фиброз. В это же время из холина и карнитина кишечная микробиота производит много ТМА (триметиламина) – прекурсора ТМАО, который образуется в печени и, в свою очередь, может вызывать атеросклероз, коронарный тромбоз, неблагоприятные видоизменения в сердце, а также почечную недостаточность.

Среди бактерий кишечника, ТМА НЕ продуцируют бифидобактерии (Bifidobacterium), лактобактерии (lactobacillus). В то время как клостридии (Clostridium), кишечная палочка (Escherichia), энтеробактер (Enterobacter) и протей (Proteus) продуцируют этот газ.

Почему кровеносные сосуды естественным образом сжимаются и затвердевают с возрастом, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний? Свежее исследование Колорадского университета в Боулдере (CU Boulder) выявило нового удивительного виновника этого процесса – и он находится в кишечнике. «Это первое исследование, которое показало, что изменения в микробиоме кишечника при старении оказывают неблагоприятное влияние на здоровье сосудов», – говорит ведущий автор Вена Брант (Vienna Brunt), научный сотрудник отделения интегративной физиологии. «Это открывает целый путь потенциальных новейших вмешательств для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний».

Для исследования, опубликованного в журнале физиологии (Journal of Physiology), исследователи дали молодым мышам и старым мышам антибиотики широкого спектра действия, чтобы уничтожить большинство бактерий, живущих в их кишечнике. Затем они оценили состояние эндотелия их сосудов (внутренняя оболочка кровеносных сосудов) и жёсткость крупных артерий. Они также измерили уровни воспалительных соединений в крови, повреждающих ткани свободных радикалов, антиоксидантов и оксида азота, расширяющего кровеносные сосуды, в обеих группах.

После 3–4 недель лечения у молодых мышей не увидели изменений в состоянии сосудов. Однако у старых мышей наблюдалось значительное улучшение всех показателей.

«Когда мы подавили микробиом у старых мышей, их сосудистое здоровье было восстановлено до состояния молодых мышей», – сказал старший автор исследования и профессор Дуглас Силс (Douglas Seals), директор Лаборатории интегративной физиологии старения. «Это говорит о том, что что-то есть в тех микроорганизмах, которые вызывают сосудистую дисфункцию».

Чтобы оценить, что это может быть, исследователи затем взяли образцы фекалий у другой группы мышей и провели их генетическое секвенирование, сравнивая кишечные бактерии, живущие у старых мышей, с таковыми у молодых. «В целом, у старых мышей мы наблюдали увеличение распространённости провоспалительных микробов, которые ранее были связаны с заболеваниями», – сказала Вена Брант. Например, у старых мышей было значительно больше протеобактерий (Proteobacteria) такого типа, который включает сальмонеллу (Salmonella) и другие патогены, а также провоспалительные бактерии Desulfovibrio. Desulfovibrio (лат.) – род грамотрицательных, облигатно анаэробных сульфатредуцирующих бактерий. Род насчитывает около 65 видов. Обитают в анаэробных осадках водоёмов, морей, а также в кишечнике некоторых животных, в навозе и испражнениях. Чтобы продолжить исследование, исследователи измерили у старых и молодых мышей уровень метаболитов в крови – небольших молекул, которые вырабатываются кишечными микроорганизмами и затем всасываются в кровоток. У старых мышей было в три раза больше ТМАО. Этот метаболит, показанный в ранних исследованиях, был связан с повышенным риском атеросклероза, инфаркта и инсульта. По данным Американской кардиологической ассоциации, уже в 45 лет риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) начинает нарастать. К 60–79 годам у 70 % людей в США есть эти заболевания. После 80 лет менее одного из пяти свободны от ССЗ. Но то, что заставляет здоровые артерии с возрастом становиться жёсткими и терять свои функции, остаётся чем-то вроде медицинской загадки. «Мы давно знаем, что окислительный стресс и воспаление вовлекают в нездоровье артерии с течением времени, но мы не знали, почему артерии начинают воспаляться и подвергаться стрессу. Что-то вызывает это», говорит профессор Силс. «Теперь мы подозреваем, что с возрастом микробиота кишечника начинает производить токсичные молекулы, включая ТМАО, которые попадают в кровоток, вызывают воспаление, окислительный стресс и повреждают ткани».