Хайдер Варрайч - Сердце, которое мы не знаем. История важнейших открытий и будущее лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Национальные институты здоровья решили, что смогут помочь таким пациентам по всему миру, профинансировав очень масштабное международное исследование под названием TOPCAT, целью которого было протестировать очень многообещающее и недорогое средство, спиронолактон, на людях с сердечной недостаточностью при сохраненной фракции выброса. В рандомизированном исследовании с использованием двойного слепого метода приняли участие 3445 человек, половина которых была из Северной Америки, а другая половина – из России и Грузии. Результаты, опубликованные в 2014 г. в The New England Journal of Medicine , оказались сплошным разочарованием [202] Pitt B, Pfeffer MA, Assmann S. F., et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine. 2014;370:1383–92. . У спиронолактона, к сожалению, не было выявлено положительного воздействия на сердечную недостаточность у пациентов с сохраненной фракцией выброса.

Но, покопавшись в этих огорчительных результатах, ученые вдруг наткнулись на крайне любопытный факт: пациенты, которые принимали участие в эксперименте в России и Грузии, сильно отличались от тех, кто был из Северной Америки. В чем же? У пациентов из Восточной Европы очень редко встречались такие осложнения, как инфаркты миокарда, которые, как правило, сопутствуют сердечной недостаточности. Некоторые исследователи даже усомнились, была ли у этих пациентов вообще сердечная недостаточность. Последующий анализ мочи пациентов из Северной Америки и Восточной Европы показал, что у многих пациентов из России и Грузии в ней отсутствовали следы лекарства – это значит, что либо они сами не принимали препарат, либо его им даже не назначали [203]. Почему это так важно? Да потому, что если рассматривать только пациентов из Северной Америки, то у них спиронолактон на самом деле снизил риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания, остановки сердца и госпитализации по причине сердечной недостаточности на 18 % по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

Трагедия с TOPCAT, из-за которой мир не смог по достоинству оценить, возможно, единственное стоящее лекарство от сердечной недостаточности при сохраненной фракции выброса, была предвестником грядущих бед. Клинические исследования в США непрерывно дорожают. В связи с этим многие из них проводятся либо полностью за границами США, либо с преобладанием испытуемых из других стран. За это приходится платить качеством. Устраивать эксперименты в других местах, таких как Южная Америка или Восточная Европа, проще, потому что дешевле, – но качество проведения исследований там ниже, чем в богатых странах. А это имеет серьезные последствия – в особенности для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, многие исследования проводятся коммерческими организациями, которые могут быть заинтересованы в доходах больше, чем в науке.

Но если проблема TOPCAT была обусловлена отсутствием того, что называют положительным результатом, то проблема других исследований, которая тоже сбивает науку с верного пути, – избыток положительных результатов [204] Chavalarias D., Wallach J. D., Li A. H., Ioannidis J. P. Evolution of Reporting P Values in the Biomedical Literature, 1990–2015. Journal of the American Medical Association. 2016;315:1141–8. .

Одна из главных целей любого исследования – выяснить, возник ли полученный результат случайно или нет. Предположим, я планирую проведение исследования, которое должно показать, как соотносятся между собой привычка пить по утрам кофе в кафе и вероятность попасть под колеса мусоровоза, – при этом я исходил из того, что исходный риск попасть под эту тяжелую машину одинаков что утром, что вечером. Затем я проследил судьбу 200 человек, которые покупали кофе в кафе в 7:00. Допустим, я обнаружил, что десять из этих 200 человек попали под мусоровоз. Дальше, для сравнения, я отследил двести человек, которые пили кофе в 19:00, и выяснил, что из них только двое оказались под колесами. Это значит, что из утренних посетителей кафе сбитыми оказались 5 %, а из вечерних – 1 %. С помощью достаточно простых вычислений можно показать, что существует лишь 4 %-ная вероятность того, что эта разница возникла случайно, если в действительности исходно (без кофе) разницы между утренним и вечерним рисками нет. В статистике принято считать, что если эта вероятность меньше 5 % – то есть если Р-значение составляет 0,05 и меньше, – то разница считается «статистически значимой».

Р-значение ничего не говорит нам о реальных отношениях между двумя событиями. Оно не сообщает нам ничего о том, почему утренние посетители кофеен попадают под колеса и как это происходит. Оно не показывает, есть ли какая-то связь между кофе и риском быть сбитым, и не свидетельствует о том, что риск возрастает именно ранним утром. Может, все дело в том районе, где находится кафе, или просто в злонамеренности водителя мусоровоза? Р-значение даже не указывает на то, насколько у любителей кофе больше вероятности оказаться под колесами утром, чем вечером. Оно говорит нам только о том, в какой мере полученный результат может быть совершенной случайностью в ситуации, когда на самом деле разницы никакой нет. Теперь представим такой расклад: что в 7:00 вечера было сбито не два, а три человека и риск тем самым составил 1,5 %. Тогда получается, что Р-значение уже 0,087 – это выше сакраментального 0,05, а значит, обнаруженная разница не считается статистически значимой. Один из способов повысить вероятность статистически значимых результатов – увеличить число параметров или участников эксперимента. Скажем, теперь я отследил 400 человек утром и 400 вечером, а риск быть сбитым остался прежним (5 % против 1,5 %) – тогда Р-значение у меня оказалось 0,008.

Почему это так важно? Помните тот революционный эксперимент по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 1970-х гг., который показал, что снижение уровня холестерина может уменьшить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний? [205]Так вот, его Р-значение еле-еле втиснулось под эту планку в 0,05. Кроме того, исследователи применили еще одну статистическую уловку: они провели односторонний t-тест вместо принятого двустороннего теста, тем самым уменьшив число степеней свободы и сократив Р-значение до минимально возможного. При этом оно все равно оказалось так близко к 0,05, что авторы эксперимента даже не стали указывать его в результатах – просто написали, что оно меньше, чем 0,05.

Если бы Р-значение в том исследовании оказалось 0,05 и больше, это бы отбросило кардиологию назад почти на десять лет. Сейчас мы знаем, что связь между уровнем холестерина ЛПНП и сердечно-сосудистыми заболеваниями абсолютно достоверна – это показали десятки исследований и множество собранных с тех пор данных, но, чтобы снизить для них Р-значение так, чтобы их признали значимыми, потребовались некоторые статистические ухищрения.