Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

ALSI I: фосфоинозитидная 5-фосфатаза (FIG4)

Мутации в FIG4 вначале определялись как являющиеся причинным фактором в болезни Шарко – Мари – Тута по типу 4J, хотя у одной семьи наблюдался клинический фенотип, напоминающий БАС. Скрининг семейных и спорадических случаев БАС определил 9 вариантов, 6 из которых показывали нарушение в функции дрожжей (Chow et al., 2009). FIG4, также известный как SAC3, регулирует уровни комплекса PI (3,5) P2 и тем самым контролирует ретроградный трафик энодосомальных везикул в область Гольджи. Мутантные белки показывали потерю фосфатазной активности, неправильную локализацию и неспособность соединяться с PI (Online Mendelian Inheritance in Man, 2016; Andersen, 2006) P2-комплексом. Дальнейший скрининг популяций больных из Италии и Тайваня не смог обнаружить какие-либо новейшие варианты, хотя лишь 80 спорадических БАС и 15 семейных БАС проходили скрининг в каждом исследовании (Tsai et al., 2011; Verdiani et al., 2013). Оценка патологии по переносчикам мутации не проводилась; однако не было показано, что FIG4 локализуется в спорадическом виде БАС неправильно (Kon et al., 2014).

ALS15/БАС15: убиквилин 2 (UBQLN2)

При анализе групп сцепления генных локусов крупного семейства, насчитывающего несколько поколений, был идентифицирован UBQLN2. Скрининг дополнительных случаев семейного БАС, исключавших передачу от мужчины к мужчине, позволил обнаружить еще 4 мутации; они все были расположены в PXX-области повтора белка (Deng et al., 2011). Дополнительный скрининг определил последующие варианты, примыкающие к PXX-области повторов или расположенные в ней (Williams et al., 2012; Gellera et al., 2013). Было показано, что мутации приводят к прерыванию и разрушению пути деградации белков, которое осуществляется через недостаточное соединение с протеасомой (Chang, Monteiro, 2015) и вызывает неправильную локализацию OPTN из Rab-11-позитивных эндосомальных везикул (Osaka et al., 2015), а также потенциально может повредить РНК-метаболизм через утрату соединения UBQLN2 с hnRNP-белками, в том числе с hnRNPA1 (Gilpin et al., 2015).

FTDALS3: секвестосома 1 (SQSTM I)

Ген SQSTM1, или p62, представляет собой убиквитин-соединительный белок, который играет роль в деградации белка, осуществляемой за счет протеасомы и аутофагии, и его можно найти в характерных убиквитиновых включениях у больных БАС. Скрининг этого гена выявил множественные мутации как в семейных, так и в спорадических случаях БАС (Fecto et al., 2011). Дальнейшие мутации были замечены у больных БАС, некоторые в сочетании с костной болезнью Пеждета, о которой известно, что она также индуцируется мутациями в SQSTM1 (Teyssou et al., 2013; Kwok et al., 2014). В данио-модели, в которой нокаутирован эндогенный SQSTM1, изучаемая особь продемонстрировала поведенческие и аксональные патологии, а также прерванную аутофагию, что было зафиксировано увеличением уровней mTOR (Lattante et al., 2015). Человеческий SQSTM1 был в состоянии спасать фенотип, но часто обнаруживаемая мутация, p.P392L, не могла делать это.

ALS16/БАС16: сигма нонопиоидный внутриклеточный рецептор 1 (SIGMAR 1)

Изначально 3-UTR варианты были выявлены в нескольких семействах с аутосомно-доминантной лобно-височной деменцией, сопровождаемой БАС (FTD-ALS), или c лобно-височными деменциями (FTD), что позволило предположить, что патогенность передавалась через механизм изменения устойчивости мРНК (Luty et al., 2010). Однако, используя метод картирования гомозиготности, впоследствии была выявлена миссенс-мутация в SIGMAR1, которая изолировалась в крупном генетически родственном семействе с признаками ювенильного (юношеского) БАС аутосомно-рецессивного вида (ARJALS) (Al-Saif et al., 2011). SIGMAR1 является шапероном эндоплазматического ретикулума и производной единицей лигандо-регулируемого кальциевого канала и способствует транспорту митоходриального кальция через IP3-рецептор; мутация в SIGMAR1 вызывает формирование цитоплазматических скоплений, сокращение продуцирования ATP и последующее понижение протеасомной активности (Fukunaga et al., 2015). Однако все еще предстоит точно определить, способствует ли SIGMAR1 возникновению БАС аутосомно-доминантного вида.

ALS12/БАС12: оптинейрин (OPNT)

Мутации в OPNT вначале были определены методом картирования гомозиготности генетически родственных японских семейств с аутосомно-рецессивным БАС, что позволило выявить гомозиготную экзонную делецию (стирание) и гомозиготную нонсенс-мутацию (Maruyama et al., 2010). Последующий скрининг случаев семейных БАС определил 2 аутосомно-доминантных семейства, которые были гетерозиготными по отношению к миссенс-мутации. OPNT выполняет свою функцию через белок-белковые взаимодействия: он привязывается к убиквитину и UBQLN2, он является рецептором аутофагии (способствуя рекрутингу грузов к аутофагосомам), он необходим для выстраивания Гольджи (Kamada et al., 2014), и он также регулирует NF-kB сигналирование (Bansal et al., 2015). Последующий скрининг определил дополнительные гетерозиготные мутации в случаях спорадических БАС (van Blitterswijk et al., 2012) и аутосомно-рецессивных БАС (Beeldman et al., 2015; Goldstein et al., 2016).

ALS14/БАС14: валозин-содержащий белок (VCP)

Метод экзомного секвенирования итальянской семьи, насчитывающей 4 поколения, первоначально предположил наличие мутации валозин-содержащего белка (VCP) в качестве причины развития БАС (Johnson et al., 2010). Впоследствии еще 4 варианта были идентифицированы в случаях семейных БАС, предоставляя тем самым дальнейшие подтверждения того, что VCP ассоциируется и связан с БАС. Валозин-содержащий белок (VCP) представляет собой ААА+ (расширенное семейство АТФаз, связанное с различными клеточными действиями) белок АТФаз (ATPase), который вовлечен в целый ряд клеточных функций, включая регулирование протеасомальной деградации убиквитинового белка в мультимерных комплексах и таргетинг субстратов в аутофагосомы (Meyer, Weihl, 2014). Несмотря на то что скрининг не смог выявить какие-либо мутации валозин-содержащего белка в некоторых популяциях (Miller et al., 2012; Williams et al., 2012; Tiloca et al., 2012), потенциальные мутации были выявлены в других популяциях, а также в случаях спорадического БАС (Koppers et al., 2012; Abramzon et al., 2012). Кроме того, мутации VCP (валозин-содержащего белка) ассоциируются с миопатией телец-включений, сопровождаемой ранним возникновением болезни Педжета и лобно-височной деменцией, а фибробласты, изолированные у больных, показали митохондриальное разъединение и сокращение выработки АТФ (Bartolome et al., 2013); эта особенность также отмечается при SIGMAR1-мутациях.

БАС с лобно-височной деменцией/FTDALS4: TANK-связывающая киназа (TBK 1)

Мутации в TBK1 вначале были определены посредством метода секвенирования экзомов в 2874 случаях БАС; преобладающие варианты были обнаружены в 1,097% случаев, а мутации с потерей функции – в 0,382% (Cirulli et al., 2015). За этим вскоре последовало второе исследование, в котором секвенирование 252 случаев семейного БАС установило 9 потерь функции и 4 миссенс-мутации (Cirulli et al., 2015). Мутации затем были обнаружены в случаях БАС, БАС-лобно-височной деменции (FTDALS) и лобно-височной деменции (FTD) (Gijselinck et al., 2015; Le Ber et al., 2015). Танк-связующая киназа (TBK1) играет роль как во врожденном иммунитете, так и в NF-kB сигналировании, а также в аутофагии. TANK-связующая киназа TBK1 соединяется и фосфорилирует БАС-ассоциированные белки OPTN и SQSTM 1, при этом показано, что мутанты TBK1 больше не соединяются с белком OPTN (Freischmidt et al., 2015).