Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

Изначально CHCHD10 был ассоциирован с БАС при полногеномном секвенировании семейства, выявлявшего клинические признаки, в том числе БАС (ALS), лобно-височной деменции (FTD), мозжечковой атаксии и миопатии (Bannwarth et al., 2014). Это обстоятельство привело к скринингу семейств с БАС и БАС с лобно-височной деменцией (ALS-FTD). Были выявлены некоторые дополнительные мутации (Dols-Icardo et al., 2015; Johnson et al., 2014), хотя и стало очевидно, что p.P34S-мутация была непатогенной, так как она также была обнаружена в таких же частотах у контрольных испытуемых (Marroquin et al., 2015). Функция CHCHD10 остается неизвестной; известно, что CHCHD10 локализуется в митоходрии. Фибробласты, полученые у членов семьи первоначальной родословной, показали множественные митохондриальные ДНК-делеции (удаления), нарушения респираторной цепи и структурно патологическую митохондрию, что позволило сделать вывод о том, что CHCHD10 может играть роль в респираторной цепи и (или) в устойчивости митохондриального генома (Bannwarth et al., 2014). Этот факт поддерживается дополнительным исследованием группы E.C. Genin et al. (2015), которое выявило не только потерю гребней и заживление митохондриального генома в фибробластах пациентов, но и невозможность апоптоза по причине неспособности выделять цитохром-С.

Генетика БАС оказывает существенное влияние на наше понимание заболевания и механизмов, задействованных в нейродегенерации. Большинство генов шифруют белки, участвующие в РНК-процессинге и путях деградации белков, системе убиквитин-протеасомы и аутофагии. Однако ни один из них, ни какие-либо иные задействованные пути не работают изолированно, а оказывают воздействие на другие клеточные процессы. Предполагаемые механизмы являются взаимно совместимыми, и наиболее вероятно, что многочисленные разрегулированные пути способствуют потере и гибели двигательных нейронов. Этот факт явно демонстрируется действием TDP-43, являющегося РНК-связующим белком, который неправильно локализуется из ядра, вызывая тем самым гибель ядерной функции, и скапливается в цитоплазме в качестве компонента характерных убиквитиновых включений.

Наряду с множественными генетическими причинами очевидно, что эти гены также причастны и к дополнительным расстройствам, не только к другим нейродегенеративным нарушениям, таким как лобно-височная деменция и атаксия, но и к миопатиям, костной болезни Педжета и глаукоме. Применение методов полногеномного масштабного секвенирования и полноэкзомного секвенирования в таких проектах, как 100 000 Проект геномов в Великобритании (genomicsengland.co.uk) или Project Mine Международного сообщества БАС (projectmine.com), потенциально смогут создать условия для более четкого понимания того, почему мутации гена у одного семейства представляют какой-либо конкретный клинический фенотип, тогда как другое семейство демонстрирует различные заболевания. Подобные методы исследования также продвинут наше понимание степени воздействия олигогенной наследственности при БАС.

В то время как семейные родословные явным образом демонстрируют наследственность по аутосомно-доминантному типу в классических БАС, отход от того, чтобы анализировать единичный ген в конкретное заданное время, особенно подчеркнул наличие мутаций во множественных БАС-генах, которые зарегистрированы у некоторых пациентов (van Blitterswijk et al., 2012). Скрининг крупной когорты больных БАС показал, что 14% семейного БАС и 2,6% случаев спорадического БАС имели более 1 потенциальной патогенной мутации в известном БАС-гене, и в этих случаях отмечался существенно более ранний старт развития заболевания (Cady et al., 2015). Эти данные также подчеркивают факт того, что в случаях БАС, кажущихся спорадическими, также отмечаются генетические мутации, как было засвидетельствовано при идентификации новых мутаций в случаях спорадического БАС после проведения полноэкзомного секвенирования групп из трех индивидуумов, состоящих из больных БАС и их двух незатронутых болезнью родителей (Steinberg et al., 2015; Chesi et al., 2013). Несмотря на то что в некоторых случаях эти мутации на самом деле могут представлять собой редкие мутации аутосомно-рецессивного типа, дополнительные методы WES- и WGS-секвенирования подобных случаев помогут найти объяснение тому генетическому вкладу в развитие заболевания, который был заметен в спорадических БАС и который оценивается в 61% (Al-Chalabi et al., 2010).

Существует еще одна общепризнанная теория возникновения БАС – глютаматная . Показано, что взаимодействие мутантной супероксиддисмутазы-1 с астроцитарным глютаматным переносчиком нарушает обратный захват глутамата и поэтому формируется БАС. Известно, что при БАС в области моторных нейронов наблюдается увеличение уровня концентрации глутамата (моторные нейроны, как известно, являются глутаматергическими нейронами). Увеличение глутамата не связано ни с интенсивностью нейронного повреждения, ни с распространением клинического компромисса, наблюдаемого в БАС. Это явление связывают с уменьшением главного транспортера глутамата в мозге ЕААТ2, избирательного для астроглии и служащего для очищения глутамата. Сверхстимуляция глутаматных рецепторов ведет к массивному притоку кальция в нейроны. Но глутамат в высоких концентрациях в ЦНС не ограничивается БАС, при других первичных дегенеративных нарушениях ЦНС (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона) также отмечаются высокие уровни глутамата в специфических областях, где нейроны находятся в стрессе (Марфунин, 2012). Формируется глутаматная эксайтотоксичность – запуск повреждения нейронов под воздействием глутамата (вещества, переносящего «информацию» в нервной системе). Однако точные механизмы, посредством которых повреждение данных генов может приводить к развитию болезни, до настоящего времени не ясны.

Патоморфология БАС в виде повреждения передних рогов спинного мозга – это главный нозоспецифический признак этого заболевания, который впервые был описан французским исследователем Ж.-М. Шарко при аутопсии больных БАС. Более того, свое название БАС получил именно из-за очевидного при гистологическом исследовании выраженного склероза и атрофического поражения передних рогов спинного мозга (СМ) с преимущественным вовлечением в патологический процесс боковых столбов СМ, через которые проходят пирамидные тракты, начинающиеся в пояснично-крестцовом отделе СМ и заканчивающиеся в двигательной коре головного мозга (ГМ). К общим патологическим морфологическим признакам БАС относятся дегенерация кортикоспинальных трактов, связанная с потерей верхних и (или) нижних двигательных нейронов и демиелинизацией аксонов. Дегенерация кортикоспинального тракта наиболее очевидна в нижних отделах спинного мозга, но она может прослеживаться по направлению вверх через ствол мозга вплоть до уровня заднего колена внутренней капсулы и лучистого венца при помощи метода «жирового» (липидного) окрашивания, отражающего аккумуляцию макрофагов, происходящую в ответ на дегенерацию миелина (Rowland et al., 2001). Этот феномен преимущественного повреждения двигательных нейронов в передних рогах спинного мозга при БАС также в конце XX в. определил новое название этой болезни во всем мире – «болезнь моторных нейронов». Сегодня морфологи во всем мире доказали, что патологическим изменениям при БАС подвергаются не только двигательные нейроны, но и почти все клетки и элементы (синапсы, волокна, межклеточные контакты и т.д.) нервной ткани, вовлеченные в патологический процесс. Более того, показано, что и не все мотонейроны страдают при БАС, а только определенная часть из них. Часть нейронов черепно-мозговых нервов остается интактна к повреждающим этиопатогенетическим факторам. Это говорит о том, что двигательный нейрон не является специфической мишенью этиопатогенетических факторов этой болезни. Просто из-за своих больших размеров и особых функций по передаче пакетов электрических импульсов они более других клеток страдают от эксайтотоксического воздействия аутореактивных лимфоцитарных клеток на клеточные системы в нервной ткани, вовлеченные в асептический воспалительный процесс. Наиболее вероятно, что при боковом амиотрофическом склерозе дегенерация мотонейрона – не «начало», а «конечный путь» каскада общепатологических патофизиологических реакций, инициируемых различными известными или неизвестными триггерами, которые завершаются грубым морфологическим дефектом мотонейронов. Исходом этого каскада является морфологическая системная нейродегенерация клеток вовлеченной нервной ткани с преимущественным повреждением и атрофией двигательных проводящих путей. Как мы уже отмечали, в некоторых случаях БАС может быть обусловлен мутациями в гене супероксиддимутазы-1, когда основным патогенетическим фактором служит цитотоксическое действие дефектного фермента. Мутантная супероксиддисмутаза-1 накапливается меж слоев митохондриальной мембраны, нарушая аксональный транспорт, и взаимодействует с другими белками, что приводит к нарушению их деградации. Возникновению спорадических случаев БАС якобы способствуют неизвестные триггеры, которые так же, как и мутантная супероксиддисмутаза-1, способны к реализации своих эффектов в условиях повышенной функциональной нагрузки на мотонейроны, что вызывает их селективную уязвимость. В результате усиления функций мотонейронов повышается уровень выброса глутамата, накапливается избыток внутриклеточного кальция, активируются внутриклеточные протеолитические ферменты, а выделяемый из митохондрий избыток свободных радикалов повреждает клетки микроглии, астроглии, а также сами мотонейроны с их последующей дегенерацией. Это стандартный механизм, объясняющий появление морфологического дефекта в нервной ткани при БАС. То есть БАС рассматривается в современных учебниках и руководствах по неврологии как истинное заболевание моторного нейрона . Отсюда и появление нового названия болезни – БМН, которое акцентирует проблему и концентрирует ее на патологии отдельных мотонейронов. С одной стороны, получается, что на двигательный мотонейрон якобы направлено все этиопатогенетическое воздействие болезни и он является причиной и следствием воздействия всего каскада нейропатологических изменений, возникающих в мотонейроне. С другой стороны, нейропатологические подходы к нейродегенеративным расстройствам подвергались критике по причине того, что некоторые нейроученые считают, что дегенерирующие нейроны лишь представляют собой патологии «конечной стадии». Paul G. Ince (2000) считает, что есть две причины, согласно которым этот взгляд интерпретируется неверно. Во-первых, больные с нейродегенеративными расстройствами, в том числе БАС, погибают в результате случайных причин или сопутствующих заболеваний (например, ишемической болезни сердца) так же, как и представители общей популяции. Любое крупное собрание тканей больных БАС, полученное при аутопсии, будет включать тех больных, которые умерли неожиданно в силу разнообразных причин на ранней стадии болезни. Во-вторых, степень распространения патологии БАС по ЦНС варьируется в каждом индивидуальном случае. Многие больные на момент летального исхода обнаруживают тяжелую форму бульбарного шейно-торакального заболевания с относительным сохранением поясничного отдела спинного мозга. В подобных случаях представляется возможным провести сравнение тяжело пораженных и умеренно пораженных участков двигательной системы у одного и того же больного. Наблюдения за больными, умершими неожиданно на ранней стадии болезни, при сравнении тяжело пораженных участков с относительно сохраненными группами двигательных нейронов нижних конечностей, наблюдаемыми у некоторых больных, не смогли выявить какую-либо последовательную «раннюю» патологию, которая не замечалась бы на более поздних стадиях заболевания.