Андрей Брюховецкий - Боковой амиотрофический склероз

ALS20/БАС20: гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A I (hnRNPA I)

После доказательства с использованием методов секвенирования экзомов того, что hnRNPA 1 и hnRNPA2B1 мутации являются причинными в семействах мультисистемной протеинопатии, эти гены были специально изучены в 212 случаях семейного БАС, по которым метод экзомного секвенирования был доступен (Kim et al., 2013). Был выявлен отдельный случай, сопровождавшийся мутацией в hnRNPA1. Любопытно, что hnRNPA1 и A2/B1 являются известными взаимодействующими партнерами TDP-43, а hnRNPA1 также взаимодействует с убиквилином-2 (Gilpin et al., 2015). В двигательных нейронах БАС существует утрата интенсивного hnRNPA1 ядерного окрашивания, что также соотносится с ядерной потерей в TDP-43, хотя и hnRNPA1 не был замечен как совместно локализующийся с TDP-43 во включениях, сформированных в виде клубка (Honda et al., 2015). Однако скрининг 113 итальянцев с семейным БАС и 135 голландцев с семейной формой, а также 1084 голландцев со спорадической формой не выявил какие-либо hnRNPA1 мутации, что приводит нас к выводу о том, что это очень редкая причина возникновения семейной формы БАС.

ALS21/БАС21: матрин 3 (MATR3)

Экзосомное секвенирование крупных родословных генеалогий привело к идентификации мутации в MATR3-гене; предыдущее семейство, переносящее мутацию в MATR3 и первоначально диагностированное как аутосомно-доминантная дистальная, асимметричная миопатия с парезом голосовых связок, подверглось переоценке, и заново вынесенный диагноз заключался в заболевании БАС (Johnson et al., 2014). Дальнейший скрининг случаев БАС среди итальянцев и британцев позволил идентифицировать еще две мутации: одну семейную БАС (FALS) и одну спорадическую (SALS). В целом MATR3 является РНК/ДНК-связующим белком, взаимодействующим с TDP-43; в то время как p.S85C мутация усиливает данное взаимодействие, две другие мутации, p.F115C и p.T22A, не ведут к его усилению. Тем не менее это различие может лежать в основе медленного прогрессирования заболевания в том семействе, которое является переносчиком p.S85C-мутации. Хотя последующие мутации не были обнаружены в 372 случаях семейной БАС из Франции, Тайваня, Австралии и французской Канады, 4 мутации были выявлены в случаях, казавши [ся спорадическим БАС (3 у французских канадцев и 1 у гражданина Тайваня).

Гены семейства FET

ТАТА box связующий протеин-ассоциированный фактор 15 (TAF15) и регион 1 точки разрыва саркомы Юинга (EWSR1) представляют собой РНК-связующие белки, которые, наряду с FUS, образуют FET-семейство белков. Во всех трех содержатся прионоподобные домены, и эта особенность используется для ранжирования потенциальных РНК-связующих белков как причастных к развитию БАС вслед за функциональным дрожжевым скринингом (Couthouis et al., 2011). Скрининг TAF15 идентифицировал пять миссенс-вариантов (с изменением смысла) в 1262 случаях БАС, в то время как скрининг EWSR1 идентифицировал 2 потенциальных мутации у 817 случаев БАС (Couthouis et al., 2012). Хотя эти варианты отсутствовали у испытуемых контрольной группы, тем не менее их удалось определить у больных со спорадическим БАС, таким образом сегрегация (разъединение) не могла быть продемонстрирована. Однако как TAF15, так и EWSR1-белки обнаруживают цитоплазматическую неверную локализацию в спорадических видах БАС. В недавнее время методом полногеномного секвенирования (WGS) была выявлена мутация EWSR1 в группе монозиготных (однояйцевых) близнецов, неконкордантных (не предрасположенных) к развитию БАС, что позволяет предположить наличие дополнительных факторов, воздействующих на заболевание (Meltz Steinberg et al., 2015).

Белковый трафик и гены, имеющие отношение к деградации

Начиная с идентификации первого гена ALS2, характерного для аутосомно-рецессивного вида (AR) БАС, наряду с отличительными убиквитинированными включениями, происходящими в двигательных нейронах при БАС, дисрегуляция белкового трафика и деградация (разрушение) белков оказываются причастны к процессу заболевания. К мутациям, происходящим в генах, участвующих в эндосомальном транспорте, относятся алсин (alsin, ALS2), белок B, связанный с везикуло-ассоциированным мембранным белком (VAMP-associated protein B, VAPB), хроматин-модифицирующий белок 2B (CHMP2B) и 5-фосфатаза фосфоинозитида (FIG4); к генам, участвующим в системе убиквитин-протеасомы (UPS), относятся убиквилин 2 (ubiquilin 2, UBQLN2), секвестосома 1 (SQSTM1) и сигма-нонопиоидный внутриклеточный рецептор 1 (SIGMAIR1), а аутофагия преимущественно обусловлена мутациями в оптинейрине (OPTN), валозин-содержащем белке (VCP), и tank-соединительной киназе 1 (TBK1). Существует некоторое перекрытие между этими тремя биологическими путями, которые также имеют отношение к БАС, обусловленному действием SOD1 и C90RF72.

ALS 2/БАС2: алсин (ALS2)

Ген алсин (ALS2) изначально был выявлен при помощи анализа групп сцепления генных локусов (linkage analysis) в родственных семействах Туниса и Саудовской Аравии (Yang et al., 2001; Hadano et al., 2015). Большинство мутаций приводило к белковому усечению, что позволяет сделать предположение о потере функции. Считается, что алсин играет роль в активации Rab5 GTP-аз. Значение Rab5 первостепенно для эндосомального трафика, а в мышиных моделях с нокаутом алсина нейроны показали увеличенное эндосомальное слияние и деградацию, но сниженный уровень подвижности (Lai et al., 2009; Lai et al., 2006). Одним из компонентов эндосомы является AMPA-рецептор GluR2, значения которого сокращаются у мышиных моделей с нокаутом алсина (Lai et al., 2006).

ALS8/БАС8: белок B (VAPB), ассоциированный с везикуло-ассоциированным мембранным белком (VAMP)

Анализ групп сцепления крупного семейства из Бразилии впервые определил белок VAPB как причинный ген БАС (Nishimura et al., 2004), а p.P56S-мутация была выявлена у многочисленных семей из Бразилии, что указывает на какую-то общую основу (Nishimura et al., 2005). Были сообщения о дополнительных мутациях, хотя и не все вариации были изолированными от заболевания (Nishimura et al., 2005; Chen et al., 2010; Kabashi et al., 2013; van Blitterswijk et al., 2012). Белок VAPB является интегральным белком 2-го типа мембраны эндоплазматического ретикулума, который принимает участие во внутриклеточном трафике и ответной реакции несвернутого белка (Lev et al., 2008), а также в регулировании взаимодействия между эндоплазматическим ретикулумом и митохондрией (Stoica et al., 2014). Однако p.P56S-мутантный белок не вызывает ответную реакцию несвернутого белка, перемены в поглощении кальция в митохондрии и нарушение антероградного аксонального транспорта митохондрии (Kanekura et al., 2006; De Vos et al., 2012; Morotz et al., 2012).

ALS17/БАС17: хроматин-модифицирующий белок 2B (CHMP2B)

Мутации в CHMP2B вначале были определены в 2 вероятных случаях семейного БАС и в последующих 3 случаях спорадического БАС; большинство из мутаций выявляли преобладающий фенотип нижнего двигательного нейрона (Parkinson et al., 2006; Cox et al., 2010). Белок CHMP2B является компонентом ESCRT-III системы эндосомального трафика, сортирующей «грузы» в мультивезикулярные тельца. Не так давно 4 новейших мутации были выявлены в случаях БАС, кажущихся спорадическими, и они располагались в домене, который необходим для формирования мультивезикулярных телец (van Blitterswijk et al., 2012). В клеточных моделях мутантный CHMP2B приводил к формированию крупных вакуолей и возрастанию LC3-II маркера аутофагии, подразумевая дисрегуляцию аутофагии как механизм, способствующий развитию БАС.