Коллектив авторов - Долгая жизнь с муковисцидозом

Ивакафтор представляет собой новый класс лекарственных препаратов (модуляторов CFTR), который недавно был лицензирован во многих регионах для лечения пациентов с MB, возраст которых составляет 6 лет и старше и у которых имеется по крайней мере одна копия «gating» («воротной») мутации G551D [61] Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72. [62] DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25. или одна из восьми других мутаций (не- G551 D-gating-мутаций) [63] De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. The effect of ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with cystic fibrosis and a non-G551D-CFTR gating mutation, the KONNECTION study. J Cyst Fibros 2014; 13: S1. . В крупном 48-недельном рандомизированном контролируемом испытании, проведенном среди пациентов с MB в возрасте 12 лет и старше с по крайней мере одной копией мутации G551D, наблюдалось увеличение среднего абсолютного значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,) на 10,6 % от прогнозируемого [64] Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72. . Аналогичные результаты были получены позже в других когортах [65] DaviesJC, Wainwright CE, Canny GJ, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187: 1219-25. [66] De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. The effect of ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with cystic fibrosis and a non-G551D-CFTR gating mutation, the KONNECTION study. J Cyst Fibros 2014; 13: S1. . Во всем мире это принесет пользу примерно 5 % от всех пациентов с MB, при этом согласно оценке это справедливо для 2000 пациентов в возрасте 6 лет и старше, являющихся носителями по меньшей мере одной копии мутации G551D, и для 400 пациентов в возрасте 6 лет и старше с по меньшей мере одной не -G551D-gating-мутаций. В данной когорте ключевой является проблема поддержания устойчивой клинической эффективности, безопасности и результативности. Данные недавно проведенного клинического испытания показали устойчивый эффект, сохраняющийся до 144 недель [67] McKone E, Borowitz D, Drevinek R et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med 2014; 2: 902-10. ; сведения из реальной практики многих центров также продемонстрировали устойчивые положительные эффекты [68] Rowe SM, Heltshe SL, Gonska X et al. Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G557D-mediated cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 175-84. [69] Barry PJ, Plant BJ, Nair A, et al. Effects of ivacaftor in cystic fibrosis patients who carry the G551D mutation and have severe lung disease. Chest 2014; 146: 152-8. [70] Harrison MJ, Murphy DM, Plant BJ. Ivacaftor in a G557D homozygote with cystic fibrosis. N Engl J Med 2013; 369: 1280-2. .

Несмотря на продвижение вперед, проблемы остаются. Например, концепция «ненаращивания» других видов лечения была бы очень хорошо воспринята пациентами, а также медицинскими работниками, но в настоящее время эффективность этого неизвестна. Межлекарственное взаимодействие является важной развивающейся областью, поскольку одновременное назначение ивакафтора с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков) соответственно значительно повышает или снижает уровни системного воздействия ивакафтора [71] EMA. Kalydeco (Ivacaftor) assessment report. Secondary Kalydeco (Ivacaftor) assessment report, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002494/WC500130766.pdf – 28 July 2014. . К пациентам без gating-мутаций еще предстоит разработать персонализированный подход, а противоречивые результаты порождают важные вопросы [72] Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (luma-caftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a 508del CFTR mutation: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014; 2: 527-38. [73] MossRB, Flume PA, EibornJS,et al. WS23.6 Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis who have an R117H-CFTR mutation, the KONDUCT study. J Cyst Fibros 2014; 13: S44. , ключевым из которых является то, как специалисты, оказывающие медицинские услуги, оценивают и регулируют ожидания пациентов в отношении этих лечебных средств.

В популяциях взрослых людей возрастает частота случаев устойчивости к антибиотикам [74] Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, et al. An international/ multicentre report on patients with cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008; 7: 537-42. [75] Simmonds NJ, Cullinan R Hodson ME. Growing old with cystic fibrosis – the characteristics of long-term survivors of cystic fibrosis. Respir Med 2009; 103: 629-35. , и связанные с этим токсичность, непереносимость и/или аллергия представляют собой проблемы, приобретающие все большее значение для медицинских работников [76] Burrows JA, Nissen LM, Kirkpatrick CM, et al. Beta-lactam allergy in adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2007; 6: 297–303. [77] Whitaker P, Naisbitt D, Peckham D. Nonimmediate beta-lactam reactions in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12:369-75. . Кроме того, многие средства для длительной терапии ранее изучались таким образом или в то время, когда эффект добавления этих препаратов к существующим лекарствам не оценивался, а также еще недостаточно изучены потенциальные межлекарственные взаимодействия [78] Saiman L, Marshall ВС, Mayer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 1749-56. [79] Ramsey BW, Pepe MS, QuanJM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340: 23–30. . Предполагается, что дополнительные препараты могут оказать дополнительные положительные эффекты. Однако недавнее ретроспективное исследование, в котором изучалось возможное взаимодействие между ингаляционным тобрамицином и оральным азитромицином, показало снижение эффективности и поставило важные вопросы на будущее [80] Nick JA, Moskowitz SM, Chmiel JF et al. Azithromycin may antagonize inhaled tobramycin when targeting Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc 2014; 11: 342-50. . В этой области необходима дальнейшая работа.

При MB изменяется степень сложности заболевания. В результате задержки прогрессирования многих клинических проявлений MB пациенты сталкиваются с проблемами в разные или поздние периоды своей жизни. Агрессивные стратегии эрадикации R. aeruginosa отсрочили время развития хронической инфекции, и все большее число молодых людей переходят из педиатрических медицинских учреждений во взрослые без инфекции, вызванной P. aeruginosa. Важно, чтобы взрослые пациенты и специалисты, оказывающие им медицинскую помощь, продолжали контролировать инфицирование новыми патогенными микроорганизмами и своевременно начинали протоколы эрадикации [81] Doring G, Flume P, Heijerman H, et al. Treatment of lung infection in patients with cystic fibrosis: current and future strategies. J Cyst Fibros 2012; 11:461-79. . Однако самостоятельный работающий взрослый с MB – это не то же, что зависимый ребенок, их потребности в поддержке, цели и обязанности потенциально разнятся. Приоритетной задачей на будущее является дальнейшая работа по определению наилучших или наиболее подходящих подходов к эрадикации, мониторингу и лечению в отношении данной увеличивающейся популяции взрослых пациентов. Хотя появление этой когорты, «свободной от Pseudomonas», является большим достижением, важными проблемами остаются устойчивость к антибиотикам [82] Hodson ME, Simmonds NJ, Warwick WJ, et al. An international/ multicentre report on patients with cystic fibrosis (CF) over the age of 40 years. J Cyst Fibros 2008; 7: 537-42. [83] Simmonds NJ, Cullinan R Hodson ME. Growing old with cystic fibrosis – the characteristics of long-term survivors of cystic fibrosis. Respir Med 2009; 103: 629-35. и инфицирование другими патогенными микроорганизмами, включая увеличение распространенности инфекции, вызванной нетуберкулезными микобактериями и, в частности, Mycobacterium abscessus [84] Catherinot E, Roux A-L, Vibet M-A, et al. Mycobacterium avium and Mycobacterium abscessus complex target distinct cystic fibrosis patient subpopulations. J Cyst Fibros 2013; 12: 74–80. [85] Janice M. Leung, Kenneth N. Olivier. Nontuberculous mycobacteria in patients with cystic fibrosis. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34:124–134. . Последствия современной практики применения антибиотиков необходимо постоянно контролировать [86] Renna M, Schaffner C, Brown K, et al. Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection. J Clin Invest 2011; 121:3554-63. . Недавно полученные данные позволяют предполагать возможную передачу некоторых штаммов М. abscessus от одного человека к другому, что показывает важность непрерывной оценки и повторной оценки практик сегрегации специалистов, оказывающих медицинскую помощь [87] Aitken ML, Limaye A, Pottinger P, et al. Respiratory outbreak of Mycobacterium abscessus subspecies massiliense in a lung transplant and cystic fibrosis center. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:231-2. [88] Bryant JM,Grogono DM, Greaves D, et al. Whole-genome sequencing to identify transmission of Mycobacterium abscessus between patients with cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2013; 381: 1551-60. .