Знание-сила, 2000 №10

К счастью для нас, изучение всех человеческих генов на предмет аллельности не так затруднительно, как можно было бы подумать. На пути своего развития современное человечество прошло сквозь так называемое бутылочное горлышко эволюции, когда численность исходного коллектива гомо сапиенс резко снизилась – по нынешним оценкам, всего до двух-трех тысяч особей. Такой маленький коллектив не мог быть генетически очень различен – каждый ген в нем мог быть представлен самое большее несколькими различными вариантами. Поскольку это происходило максимум 150-200 тысяч лет назад и длительность жизни людей за эти годы росла, то сменилось всего несколько тысяч поколений, а это, по эволюционным масштабам, не могло существенно увеличить генетическое разнообразие. В результате люди сегодня значительно меньше отличаются друг от друга по составу генов, чем, например, их ближайшие родственники – шимпанзе. Изучить все существующие различия человеческих генов и составить каталог всех аллелей – задача вполне представимая и осуществимая. Это было подтверждено недавними пробными исследованиями ряда типичных генов.

Другое важное направление исследований, возможное после расшифровки всех генов, – сопоставление человеческих генов с генами других биологических видов. Это позволит проникнуть в процесс эволюции и понять его механизмы. Многие специалисты считают, что природа совершенствовала млекопитающих не столько посредством умножения разнообразия их генов, сколько путем постепенного копирования, модификации и комбинации уже существующих генов, а также путей регулировки этих генов. Ведь известно, например, что человек отличается от шимпанзе какими-нибудь двумя процентами своих генов, чуть больше генов отличает его от гориллы и так далее. А некоторые группы генов (например гены так называемого гомеобокса, управляющие телесной формой организма) у человека и других млекопитающих сродни аналогичным группам у куда более простых существ и восходят к биологическим видам, возникшим еще пятьсот – шестьсот миллионов лет тому назад, во времена так называемого Кембрийского биологического взрыва.

Понятно, однако, что все эти направления, охватываемые общим термином «сравнительная геномика», представляются всего лишь первым, начальным этапом программы биологических исследований XXI века. Без знания последовательности звеньев в отдельных хромосомах любого генома, и в частности – без знания этой последовательности внутри его генов, нечего и думать о понимании процессов, происходящих в данном организме. Но она лишь начальный этап, потому что сама по себе эта последовательность звеньев еще не определяет полностью работу генов. Не менее важной является система управления этой работой, которая включает или выключает те или иные гены в тот или иной момент времени, на время или навсегда, меняет активность их работы, определяет индивидуальные различия в этой работе и дает понимание того, как работают эти гены. Без понимания механизмов регулировки генов не может быть ни полного понимания жизненных процессов, протекающих в клетках и в организме в целом, ни полного понимания биологической природы болезней и путей борьбы с ними (что более всего интересует медицину, да и простых людей тоже).

Увы, именно от этого знания биология пока еще весьма далека, несмотря на свои последние огромные достижения в расшифровке геномных последовательностей. Даже если считать, что число генов в человеческом геноме не превышает 65 тысяч, на данный момент ученым известны функции разве что лишь около восьми тысяч из них. А детальные сведения о механизмах их регуляции еше более скудны. Меж тем что проку в самой полной и точной карте генов, если неизвестны их назначение и характер работы в организме?

Путь от обнаружения генов к обнаружению их функций весьма сложен. Здесь самые большие надежды возлагаются сейчас на так называемые генетические маркеры, или снипсы (по-английски SNPsi – от Single Nucleotide Polymorphisms). Примерно год назад общественный консорциум «Геном человека» совместно с несколькими другими фирмами (в том числе «Ай-би-эм» и «Моторола») даже запустил многосотмиллионный исследовательский проект, целью которого является создание сводной карты, показывающей расположение в геноме этих «генетических маркеров». Термином «снипсы» обозначаются «точечные» отличия (полиморфизмы) в молекулах ДНК различных людей (иначе говоря, отличия ДНК от человека к человеку), вызванные заменой отдельного химического звена-нуклеотида.

За время человеческой эволюции в нашем геноме накопилось очень много таких случайных, вызванных разными причинами «точечных замен». По нынешним оценкам, они в сумме составляют примерно одно различие на каждую тысячу звеньев. Изучение «снипсов» показало, что если такая замена олного-единственного нуклеотида происходит вблизи рабочего гена, на участке ДНК, рейдирующем работу этого гена, то она может вызвать у данного человека повышенную восприимчивость к той или иной болезни – гипертонии, раку, диабету и тому подобное. Этот факт породил надежду, что изучение «точечных» различий (в сочетании с изучением генных аллелей) может открыть – в отдаленном будущем, конечно – путь к «индивидуализированной медицине», или, как ее стали теперь называть, «фармакогеномике», которая сможет подгонять лекарства под индивидуальный генотип и проводить тесты, показывающие вероятность того или иного заболевания для данного конкретного человека. Создание фармакогеномики позволило бы врачам, например, заранее предсказать, что апьцхаймеровский больной с генным вариантом <���Арое е4> будет менее восприимчив к препарату такрин, чем другие пациенты (пример реальный).

Перспектива, конечно, невероятно увлекательная, но пока еще совершенно фантастическая. Чтобы прийти к такой медицине, нужно прежде всего, конечно, найти – то есть обнаружить среди десятков тысяч других – именно те гены, которые в силу «точечных замен» стали повышенно восприимчивы к тому или иному заболеванию. К счастью, оказалось, что снипсы могут помочь и в таком поиске. Когда точечная замена возникает поблизости от какого-нибудь гена, делая его восприимчивым к болезни, она, как правило, передается по наследству вместе со всем этим участком ДН К. то есть вместе со «своим» геном. Именно эта неразрывная связь «точечных замен» с близлежащими генами и делает такие замены «генетическими маркерами», позволяющими опознавать местоположение самих «восприимчивых к болезни» генов. В самом деле, если в геномах нескольких разных людей на одном и том же месте какой-нибудь молекулы ДНК будет обнаружена замена одного какого-то нуклеида, то это может быть указанием, что у всех у них где-то вблизи находится некий рабочий ген, восприимчивый к какой-то болезни. Затем можно будет собрать людей, страдающих тем или иным заболеванием, сравнить их с контрольной (здоровой) группой, найти, какой «точечной заменой» первая группа отличается от другой и какой ген находится вблизи этой замены. Это и будет (скорее всего) ген, отвечающий за восприимчивость к данной болезни.