Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Через 10 лет исследователи из международной группы “Охотники за генами”, собранной Фондом наследственных болезней, наконец сумели выделить и секвенировать мутантный ген белка хантингтина 99 . А если ген выделен, его можно вживить в геном червя, мухи или мыши, чтобы наблюдать за развитием болезни. “Охотники за генами” заметили, что одна часть этого гена была длиннее нормы. Эта часть называется ЦАГ-экспансией , и именно она вызывает болезнь.

Наши гены по сути представляют собой инструкции, написанные четырехбуквенным алфавитом: Ц (цитозин), А (аденин), Т (тимин) и Г (гуанин). Каждое слово состоит из трех букв. Слово ЦАГ кодирует аминокислоту глутамин и обязывает внедрить ее в белок на этапе синтеза. При болезни Хантингтона в одной из частей мутантного гена это слово повторяется снова и снова, в результате чего в хантингтин внедряется слишком много глутамина. Удлинение глутаминовой цепочки приводит к тому, что белок комкуется внутри нейрона, убивая его. В упомянутом фрагменте гена хантингтина триплеты ЦАГ многократно повторяются у всех, но болезнь Хантингтона развивается лишь у тех, кто наследует мутантную версию этого гена с числом ЦАГ-повторов более 39 (рис. 7.5).

Вскоре выяснилось, что такая ЦАГ-экспансия характерна и для 10 других болезней, включая синдром ломкой X-хромосомы, миотоническую дистрофию и несколько форм спиномозжечковой атаксии. Все эти болезни поражают нервную систему, все связаны с агрегацией неправильно структурированных белков, все приводят к гибели клеток.

Рис. 7.5.Из-за длинной вереницы ЦАГ-триплетов в гене хантингтина этот белок скапливается внутри клетки, становясь токсичным. Риск болезни Хантингтона растет с увеличением числа повторов ЦАГ.

Теперь мы знаем, что основная молекулярная причина болезней Паркинсона и Хантингтона аналогична причине ряда других нейродегенеративных расстройств: болезни Крейтцфельдта – Якоба, болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, хронической травматической энцефалопатии (прогрессирующей дегенерации мозга у людей, многократно переносивших сотрясение мозга) и генетической формы бокового амиотрофического склероза (БАС, или болезни Лу Герига). Все эти патологии развиваются из-за аномально свернутых белков, которые образуют в мозге скопления, становясь токсичными и в итоге убивая нейроны (рис. 7.6).

В 1982 году Стенли Прузинер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско объявил о замечательном открытии: инфекционный, аномально структурированный белок задействован в развитии редкой дегенеративной болезни мозга – болезни Крейтцфельдта – Якоба 100 . Прузинер назвал этот белок прионом .

Рис. 7.6.Из-за аномального фолдинга белки формируют в мозге агрегаты, что приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний.

Прионы формируются при неправильном фолдинге нормальных белков-предшественников. В своей нормальной конформации эти предшественники опосредуют здоровую работу клеток повсюду в мозге. Нейроны, как и другие клетки, обладают внутренними механизмами, следящими за формой белков. Обычно эти механизмы нивелируют последствия мутаций или повреждений клетки, но по мере старения человека ослабевают и уже не столь эффективно предотвращают изменения молекулярных конформаций. В таком случае мутантный ген или повреждение клетки может стать причиной дефектного фолдинга нормальных белков-предшественников, и те приобретут смертельную прионную конформацию. Прионы образуют внутри нейрона нерастворимые комки, нарушая его функционирование и со временем убивая его (рис. 7.7).

Рис. 7.7.Возрастзависимое формирование прионов: мутантные белки-предшественники могут вызывать изменение формы нормальных белков.

Столь необычными – и опасными – прионы делает их способность к самовоспроизводству. Иными словами, для размножения прионам не нужны гены. Можно сказать, что некорректно свернутые белки заразны. Пораженные нейроны могут выпускать их и передавать соседним клеткам, где они заставляют нормальных предшественников тоже сворачиваться неправильно, становиться прионами и в итоге убивать клетки (рис. 7.8).

Изучение механизма образования прионов открыло новые возможности для исследований, направленных на предотвращение или обращение дефектного фолдинга белка. В настоящее время нет препаратов, которые замедляют дегенерацию мозга, но механизм образования прионов предоставляет нам три возможных точки для вмешательства: (1) момент приобретения нормальным белком-предшественником прионной конформации; (2) момент агрегации прионов в волокна; (3) момент формирования бляшек, клубков и телец (рис. 7.9).

Рис. 7.8.Неправильный фолдинг преобразует нормальные белки-предшественники в прионы, которые формируют токсичные агрегаты в мозге.

Рис. 7.9.Три возможных точки вмешательства с целью предотвращения или обращения неправильного фолдинга белка.

Поразительные выводы Прузинера о прионах – что они способны воспроизводиться и заражать другие клетки, хоть и не содержат ДНК, – поначалу натолкнулись на сопротивление внушительной части научного сообщества. Однако в 1997 году, через 15 лет после открытия этих самовоспроизводящихся белков неправильной формы, Прузинер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 2014 году он написал книгу о своих переживаниях и работе в те годы:

Я написал эту книгу из страха, что ни историки науки, ни журналисты не сумеют без искажений поведать о моих исследованиях. Здесь же я от первого лица описываю свои рассуждения, эксперименты и сопутствующие события, которые привели к обнаружению инфекционных белков, или “прионов”, как я их назвал. Я попытался изложить все то, что теперь кажется дерзким планом по определению агента, вызывающего почесуху – распространенную на скотных дворах болезнь с загадочной на тот момент этиологией. Не раз я пугался, что получаемые данные заведут меня в тупик. Несмотря на свою увлеченность проблемой, я боялся провала и ощущал мучительную тревогу чуть ли не при каждом новом повороте. Да решаема ли вообще эта проблема? Поскольку успехи были скромными, целый легион скептиков сомневался как в целесообразности моих исследований, так и в моем научном таланте. Да, порой лишь наивность и энтузиазм не давали мне опустить руки. Скептические и часто враждебные реакции многих представителей научного сообщества на открытие прионов отражали сопротивление глубинному изменению мышления. Прионы воспринимались как аномалия: они размножаются и заражают, не имея генетического материала – ни ДНК, ни РНК, а следовательно, требуют радикального пересмотра наших представлений о биологическом мире. Последствия открытия прионов грандиозны – и их становится все больше. Выявление их причинной роли в развитии болезней Альцгеймера и Паркинсона значительно повлияло на диагностику и лечение этих распространенных и неизменно смертельных заболеваний 101 .