Александр Смирнов - Фармакология взаимодействия регуляторных пептидных систем головного мозга в механизмах подкрепления

В исследованиях человеческого генома гиплотип грелинового гена был связан с отцовским наследованием расстройств употребления алкоголя (Landgren et al., 2010) и с повышением степени алкогольной зависимости (Landgren et al., 2008).

После употребления алкоголя уровень грелина в плазме снижается у здоровых особей (Calissendorff et al., 2005, 2006; Zimmermann et al., 2007) в одинаковой степени как и после приема пищи (Tschop et al., 2001). Было показано, что повышение уровня грелина во время первоначальной фазы абстиненции, не отличается от здоровой группы поздних фаз абстиненции (Wurst et al., 2007), и что повышение уровня грелина связано с непреодолимым желанием во время абстиненции (Addolorato et al., 2006).

Таким образом, точный механизм, через который грелин вызывает потребление и поиск награды достаточно хорошо изучен, но вероятно включает работу на уровне холинергическо-дофаминергической системы подкрепления. GHS-R1A представлены пре- и постсинаптически в VTA (Abizaid et al., 2006), а также на холинергических нейронах в LDTg (Dickson et al., 2010). Грелиновые инъекции в эти области мозга повышают прилежащий дофамин (Jerlhag et al., 2007), повышают потребление алкоголя (Jerlhag et al., 2009) и потребление пищи совместно с мотивированными поведениями, связанными с предпочитаемой пищей (Egecioglu et al., 2010; Skibicka et al., inpress-b). Центральная грелиновая сигнальная система изменяет некоторые компоненты дофаминергических нейронов в VTA и повышает возможность подкрепляющих агентов, таких как пища, алкоголь или наркотические вещества, активируя среднемозговую дофаминовую систему подкрепления (Holst et al., 2003). Возможно GHS-R1A регулируются независимо от грелина, например, через гетеродимеризацию на дофаминовые D1-рецепторы (Jiang et al., 2006).

Центральная грелиновая система показала значение в подкреплении от алкоголя (Jerlhagetal.,2009, inpress), кокаина, амфетамина (Jerlhag et al., 2010; Wellman et al., 2005; Tessari et al., 2007), и предпочитаемой пищи (Erecioglu et al., 2010; Perello et al., 2010; Skibicka et al., inpress-a, inpress-b). Совместно эти данные подразумевают, что грелиновая центральная система, включая GHS-R1A, может являться ведущей целью для развития стратегии лечения наркотической зависимости.

1.5. Кортиколибериновая система мозга

В 1950-х гг. в гипоталамусе обнаружили фактор пептидной природы, активирующий гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС). И только в 1981 г. этот фактор – КРГ – выделили из гипоталамуса овцы (Vale et al., 1981). Доказали, что КРГ является пептидом, состоящим из 41 аминокислотного остатка, и синтезируется в парвоцеллюлярных нейронах гипоталамуса (Vale et al., 1981; Swanson et al., 1983). Под влиянием стрессорных стимулов КРГ транспортируется посредством аксонального транспорта из гипоталамуса в срединное возвышение. Затем он высвобождается в систему портальной циркуляции и активирует высвобождение дериватов проопиомеланокортина (таких как АКТГ и β-эндорфин) из передней доли гипофиза. АКТГ попадает в общую систему кровообращения, достигает надпочечников и активирует высвобождение глюкокортикоидов. КРГ-иммунореактивные клетки обнаружили не только в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, но и экстрагипоталамически. КРГ-иммунореактивные клетки широко представлены в центральном ядре миндалины, ядре ложа конечной полоски, голубом пятне (locuscoeruleus), парабрахиальных ядрах, дорсальном комплексе блуждающего нерва, префронтальной коре (Swanson et al., 1983). Анатомическое распределение КРГ говорит об участии этого нейропептида в регуляции реакций на стрессорные раздражители, вегетативной нервной системы, потребления пищи и когнитивных процессов. Позже, фармакологическими исследованиями (Nijsen et al., 2000; vanGaalen et al., 2003; Zorrilla et al., 2003) подтвердилось решающее значение КРГ в контроле этих физиологических процессов. Участие КРГ в регуляции стрессорных реакций подтверждается данными об увеличении содержания пептида в реакции на стресс в различных областях мозга, включая медиабазальные отделы гипоталамуса и центральное ядро миндалины (MerloPich et al., 1993; Merali et al., 1998; Hand et al., 2002; Cook, 2004). Было показано, что длительный стресс ускоряет адаптацию гипоталамической и экстрагипоталамической КРГ-систем, что меняет поведенческие и физиологические ответы на стресс (Albeck et al., 1997; Breese et al., 2004; Bruijnzeel et al., 2001, 2005).

Вскоре после биохимических исследований пептидов семейства КРГ авторадиографически охарактеризовали участки связывания КРГ и КРГ-подобных пептидов. Максимальная плотность данных участков связывания зарегистрирована в передней доле гипофиза, миндалине, коре мозга и гиппокампе (DeSouza et al., 1984, 1985). Примерно через 10 лет после этого клонировали два типа рецепторов к КРГ – КРГ 1и КРГ 2рецепторы (Chen et al., 1993; Perrin et al., 1993; Lovenberg et al., 1995). Два подтипа рецепторов КРГ являются рецепторами, связанными с G-белком и аденилатциклазой (Chalmers et al., 1996; Lewis et al., 2001). КРГ 1рецептор экспрессируется в передней доле гипофиза и играет более значимую роль, чем КРГ 2рецептор, в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Chalmers et al., 1995; Potter et al., 1994). Более того, КРГ 1рецептор экспрессируется в неокортикальных областях, мозжечке, гиппокампе, базолатеральной миндалине и структурах ствола мозга, таких как заднее-боковое и педункуло-мостовое ядра покрышки и парабрахиальное ядро (Potter et al., 1994). КРГ 2рецептор существует в трех изоформах: КРГ 2 aи КРГ 2 bрецепторы найдены у крыс и человека, а КРГ 2 cрецепторы – только у человека (Lovenberg et al., 1995; Liaw et al., 1996; Kostich et al., 1998). В противоположность КРГ 1рецепторам КРГ 2 aрецепторы экспрессируются преимущественно в подкорковых структурах мозга: боковая перегородка, паравентрикулярное и вентромедиальное ядра гипоталамуса (Lovenberg et al., 1995). КРГ 2 bрецептор экспрессируется в ненейрональных структурах на периферии и в меньшей степени в мозгу (Lovenberg et al., 1995).

Внутрижелудочковое введение КРГ инициирует широкий спектр физиологических и фармакологических реакций. Поведенческие эффекты КРГ зависят от состояния животного. Например, центрально вводимый КРГ вызывает поведенческую активацию у грызунов, находящихся в их обычных условиях (Sutton et al., 1982; Dunn, Berridge, 1990). При этом, КРГ вызывает выраженное угнетение поведения у животных, подвергнутых значимому стрессорному воздействию (Cole, Koob, 1988). Повышенная тревожность крыс после центрального введения КРГ показана в разных экспериментальных тестах. КРГ при центральном введении удлиняет латентный период выхода и снижает время нахождения вне темной камеры в оборонительном тесте (Takahashi et al., 1989), снижает время нахождения в открытых рукавах приподнятого крестообразного лабиринта (Moreau et al., 1997), снижает общительность в зоосоциальных тестах (Dunn, File, 1987), потенцирует звуковую мигательный реакцию (стартл-рефлекс) (Swerdlow et al., 1986).

Исследования с использованием антагонистов рецепторов КРГ, подтвердили мнение, что КРГ вызывает тревожность и депрессивноподобное состояние. Блокирование рецепторов КРГ не влияет на поведение при условиях воздействия слабых стрессорных факторов. Наоборот, антагонисты рецепторов КРГ снижают тревожность у предварительно стрессированных крыс или у животных, тестированных в условиях воздействия похожих аверсивных стрессорных факторов (Menzaghi et al., 1994). Последующие исследования в этом направлении делались с использованием антагонистов КРГ 1рецепторов, которые, как оказалось, обладают анксиолитическими свойствами. Было доказано, что большинство селективных антагонистов рецепторов КРГ 1снижают тревожность в разных экспериментальных моделях на животных (Okuyama et al., 1999; Keck et al., 2001; Griebel et al., 1998, 2002; Li et al., 2003; Lelas et al., 2004). Важно озаметить, что многие антагонисты КРГ 1рецепторов вместе с анксиолитической обладают и антидепрессантной активностью (Cryan et al., 2002; Griebel et al., 2002).