Аркадий Курамшин - Жизнь замечательных веществ

После своих успешных (хотя и балансировавших на грани дозволенного) экспериментов Люндквист и Лофгрен продали права на препарат небольшой фармацевтической компании. Права были проданы за небольшую сумму денег и значительную долю от последующих доходов компании.

Вот тогда и началась история фармацевтического гиганта – компании Astra, которая в 1999 году объединилась с британской Zeneca. Продажа за долю от прибыли оказалась удачным вложением – в пятидесятые годы Лофгрен входил в первую двадцатку датчан с наиболее высокими доходами, заметим, получая значительно больше денег, чем высший менеджмент Astra. Увы, но в наше время такое распределение прибыли между собственно изобретателем и менеджерами компании, эксплуатирующей его изобретение, кажется невероятным.

И еще одна вещь, которая отличает ситуацию с продвижением лидокаина на рынки тогда от ситуации с продвижением нового препарата на рынки сейчас. В своей докторской диссертации Лофгрен описывал лидокаин как синтетический анестетик, и, очевидно, в наши дни это словосочетание насторожило бы многих, предпочитающих «натуральные» препараты. В данном случае использовать натуральный заменитель лидокаина не стоит: в большинстве стран такая замена может закончиться тюремным сроком, поскольку единственной полностью несинтетической и «натуральной» альтернативой лидокаину является кокаин. На самом деле, конечно, лидокаин не встречается в природе, ни одно растение его не вырабатывает, но и лидокаин, и другие местные анестетики из того же класса соединений, что и лидокаин, представляют собой не что иное, как вещества, при получении которых ученые в качестве «шаблона» брали молекулу кокаина, пытаясь получить соединение, способное к местному обезболиванию, но лишенное нежелательных побочных эффектов, характерных для кокаина.

Новокаин

До лидокаина наиболее часто применявшимся в клинической практике анестетиком был новокаин. Лидокаин при этом является шагом вперед – в водном растворе новокаин быстро разрушается, и для инъекции необходимо готовить свежий его раствор, что не всегда удобно. Благодаря замене фрагмента – С(О) – О– на фрагмент – С(NH) – О– лидокаин гораздо более устойчив в водном растворе.

Главными молекулярными мишенями этих и новокаина и лидокаина являются белки, образующие к клетке ионный каналы нейронов. Анестетики блокируют эти каналы, останавливая поступление в нейроны ионов натрия, с помощью которых клетки передают сигналы, которые расшифровываются нашим мозгом как болевые ощущения.

Люндквист недолго наслаждался славой и удачей – он погиб в результате несчастного случая в 1953 году; удивительно, но этот несчастный случай не был связан с экспериментами, которые он любил ставить на себе. Лофгрен некоторое время занимал должность профессора органической химии в Университете Стокгольма, однако из-за трений с администрацией университета и несогласия с путем развития шведской системы высшего образования подал в отставку в 1964 году. Процент отчислений «за лидокаин» позволял вести ему безбедную жизнь, но и он не успел ею насладиться, умерев в 1967 году.

И только Инга Фишер, впервые проведшая синтез лидокаина, реализовала себя как химик. Бросив в итоге синтетическую работу, она занялась квантовой химией и в итоге стала почетным профессором Университета Стокгольма. Она умерла в возрасте 90 лет, в 2008 году через семь лет после того, как AstraZeneca продала большую часть своего бизнеса, связанного с лидокаином. Правда, к тому времени срок действия патента Лофрена и Люндквиста уже истек.

История галоперидола похожа на историю многих лекарственных препаратов – разрабатываем рецептуру против одного, а получаем средство для другого. Наиболее известный препарат из рабочей аптечки психиатров был найден в процессе разработки синтетических болеутоляющих препаратов.

В 1950-х годах бельгиец Поль Янссен, сын хозяина фармацевтической фабрики, решил арендовать у своего отца помещение фабрики, открыть, говоря современным языком, инновационный стартап, – Janssen Laboratories и заняться разработкой новых фармацевтических препаратов. Впереди было превращение Janssen Laboratories в Janssen Pharmaceutica, а в 1961 году – слияние с Johnson & Johnson, открытие ВОСЬМИ фармпрепаратов, вышедших на рынок, но это было впереди.

Одним из первоначальных направлений работы Поля Янссена была попытка разработки мощного анальгетика, способного заменить популярные в то время болеутоляющие-опиаты – морфин и декстоморамид. Янссен и его друг и коллега Арнольд Бекетт (Arnold Beckett) разработали собственную стратегию – они решили получить вещества, похожие на синтетический опиоид меперидин, впервые синтезированный в 1939 году.

Чтобы избежать обвинения в копировании чужих работ от других химических компаний, Янссен и Бекетт значительно изменили строение меперидина, получив бутирофенон, который получил название «R 1187». Далее исследователи взяли за основу бутирофеноновый скелет и начали получать производные «R 1187», варьируя заместители в бензольных кольцах и других позициях. Сорок четыре производных «R 1187» оказались веществами, практически не проявлявшими биологическую активность, и только производное № 45 (препарат «R 1625», из-за двух атомов галогенов – фтора и хлора, входивших в структуру, позднее получивший название «галоперидол») стало одним из наиболее важных лекарств ХХ века.

Препарат «R 1625» вел себя отлично от анальгетиков: если опиоиды, снижая болевые ощущения у мышей, возбуждали мышей и те как бешеные носились по своим клеткам, мыши, получившие дозу «R 1625», возбуждались только на 15 минут, после чего успокаивались и переходили в сонно-неподвижное состояние. Исследователи заметили, что воздействие галоперидола на мышей сходно с воздействием первого синтетического нейролептика, хлорпромазина (аминазина), полученного за семь лет до галоперидола. В последующие десятилетия аминазин и галоперидол стали самыми известными препаратами-нейролептиками.