Лука Турин - Секрет аромата. От молекулы до духов. Как запах становится произведением искусства

Как перейти от этого к белкам? Во-первых, представьте, что эксперимент со щелями проходит в трехмерном, а не в двухмерном пространстве: волны ударяются в карточку, в которой равномерно просверлены отверстия, и вы фиксируете узор волн на карточке-мишени, параллельной первой и расположенной от нее на некотором расстоянии. Предположим, отверстия все одинакового размера и расположены в форме квадрата. В таком случае на мишени вы получите квадратный узор волн. Интересно то, что чем ближе расположены отверстия на первой карточке, тем больше будет узор на второй. Сближение отверстий эквивалентно отдалению карточки-мишени [48] Чтобы почувствовать, как странно и удивительно образуются эти узоры, найдите в интернете приложение ‘2-D diffraction pattern applet’ и полюбуйтесь предлагаемыми моделями. . А теперь представьте, что эти отверстия не круглые, а более сложной формы, например, в виде буквы G. В таком случае точки на мишени, так называемая «дифракционная картина», будет выглядеть иначе. Появятся другие, более слабые точки, потому что каждая часть буквы G отражает свет независимо и образует узор, соответствующий конкретной G и всем остальным G на карточке.

А теперь представьте, что каждое отверстие на оригинальной карточке заменяется не одной буквой, а целым абзацем текста. Можно сказать иначе: представьте, что оригинальная карточка состоит из множества копий текста абзаца, размером с почтовую марку, расположенных рядом друг с другом. Дифракционная картина в таком случае будет невероятно сложной: каждая буква, каждая часть каждой буквы будет вносить свой вклад в узор волн. Задача кристаллографа, вы не поверите, состоит в том, чтобы прочитать весь абзац текста, начиная с точек. Метод работает, только если вы в состоянии создать 3-D кристаллы белков. Надо медленно удалять воду; высохшие белки внезапно начинают образовывать замечательные большие кристаллы (один миллиметр — вполне достаточно, если кристалл аккуратный и правильной формы). Но белки, которые нас интересуют, а именно рецепторы, являются мембранными белками и не очень охотно образуют 3-D кристаллы, поскольку живут в плоской, почти 2-D среде — в мембране. Поэтому кристаллографам приходится иметь дело с плоскими кристаллами, а это нехорошо. Если продолжать сравнение с абзацем текста, это значит, что вы в состоянии прочитать только заглавные буквы, а все остальные придется угадывать.

Но в этой «угадайке» хорошо то, что вы знаете, какие слова должны быть написаны на телеграфной ленте. Как только вы сможете понять по форме кристалла, каким образом был расщеплен белок, т. е. проследить содержание всей бельевой веревки, то после этого можно уже получить достаточно точную картинку 3-D структуры мембранного рецептора типа адреналина. На самом деле, это неправда: сегодня мы имеем возможность получить точную 3-D картинку белка, имеющего отношение к мембранному рецептору, но сильно отличающегося в деталях, т. е. возникшего на несколько шагов раньше при игре в эволюционный испорченный телефон. И пока это — лучшее, на что способны ученые.

Как выглядит структура типичного рецептора? Характерной чертой многих из них является то, что бельевые веревки несколько раз проходят через мембрану. Эти трансмембранные (ТМ, поскольку все рецепторы в целом называются 7ТМ-рецепторами) сегменты похожи на стержни, хотя, если присмотреться внимательней, стержни, на самом деле, являются спиралями. Спирали — распространенная структура в белках, и они держатся вместе, потому что бусинки спирали соединяются в последовательных поворотах, таким образом придавая всему сооружению необходимую прочность. Где здесь место адреналину? Это не совсем ясно. Но, по аналогии с другими белками, типа родопсина, считается, что он встраивается в глубину белка. Как он туда попадает? Тоже не очень понятно, но надо помнить, что весь объект несколько шатается из-за теплового движения, и молекула адреналина может найти себе небольшое отверстие, чтобы проскользнуть внутрь и постепенно занять свое законное место.

А что происходит после этого? И это неизвестно. Чтобы ответить на этот вопрос, нужно получить точную 3D картину обоих состояний рецептора — состояния «вкл.» и состояния «выкл.». Поскольку нам трудно получить и ту и другую, ситуация не выглядит обнадеживающей. То есть она на самом деле хуже, чем кажется. Как мы скоро увидим, получить картинку рецептора с наличием или отсутствием в нем адреналина — недостаточно. Вспомним аналогию с замком и ключом. Вы хотите понять, как работает замок, и у вас есть две картинки: одна — со вставленным ключом, другая — без него. Это может быть совершенно бесполезно, если замок в обоих случаях закрыт. Нам требуется точная картинка рецептора в положении «вкл.», но у нас ее нет. Насколько точной она должна быть? Трудно сказать. Если активный рецептор вносит небольшие изменения в структуру, тогда у нас проблема. Это имеет смысл, потому что то, что включает его (адреналин, запах и т. п.), очень мало по сравнению с большим белком. Если бы изменения в белке оказались катастрофически велики, то было бы чертовски сложно быстро переключиться, чтобы он был готов принять следующее поступающие сообщение. В режиме ключ-замок поворот ключа в двери поднимает защелку, но не приводит к тому, чтобы вся дверь развалилась на составляющие. Короче говоря, мы толком не знаем, что происходит с рецептором, когда в него вставляется ключ, и имеем лишь косвенное представление о том, что происходит, подбирая к нему различные ключи и наблюдая, как что получается.

Сколько существует типов 7ТМ-рецепторов? [49] Чтобы узнать последние новости, наберите в поисковой строке ‘GPCR’ или зайдите на сайт www.gpcr.org — форум, где представлено большое количество исследований в этой области. Их сотни, и каждый день описываются новые. Их подразделяют на различные семейства, в каждом из которых всего по несколько, за исключением одного — семейства обонятельных рецепторов человека. В этом семействе 347 членов. Довольно много, хотя не так много. Как считалось ранее (более тысячи, большинство из которых оказалось «псевдогенами», неработающими). У меня на стене в кабинете висит их карта; все аккуратно располагаются по порядку один под другим, одна телеграфная лента под другой, чтобы можно было видеть сходства и различия между ними, а также и неизменные участки. Некоторые участки телеграфной ленты, или «последовательности», как их называют, совершенно не затронуты эволюцией, другие участки чрезвычайно вариативны, даже в границах этого класса рецепторов, и еще сильнее отличаются один от другого в разных классах. Биологи любят думать, что все, поддающееся измерению, представляет интерес, поэтому неизменные участки считают необходимыми для функционирования, а изменяемые называют частями, которые прикрепляются ко всем молекулам запаха, а потому тоже важны для функционирования. На самом деле, что-то может быть весьма вариативным и при этом не иметь отношения к функционированию вообще , поскольку в таких случаях эволюционное давление оказалось равным нулю. Это как часовой механизм, в котором множество не функционирующих шестеренок: в таком случае сколько их и сколько у них зубчиков, не имеет значения.