Лука Турин - Секрет аромата. От молекулы до духов. Как запах становится произведением искусства

Разумеется, не исключено существование рецепторов для ОР и АЗ, но как мозг понимает, что АЗОР — то же самое, что РОЗА, равно как и другие химические слова? Это все равно что сделать гипсовый слепок с левой руки, разрезать его на куски и надеяться, что они подойдут для правой руки. Я один раз попробовал ради любопытства и, разумеется, ничего не получилось (хотя выглядело симпатично). Должны быть два полных зеркальных набора рецепторов, связанных таким образом, что любая комбинация стимуляций одного комплекта давала такой же эффект, как стимуляция соответствующих рецепторов в зеркальном комплекте.

Этого элементарно добиться, если вы в состоянии создать зеркальный образ рецептора в целом, в котором каждая молекулярная бусинка сплетенного в клубок ожерелья будет заменена ее зеркальным образом. Увы, каждая бусинка в ожерелье тоже имеет право— или левостороннюю ориентацию. Когда вы пойдете в магазин «товаров для здоровья» и заплатите большие деньги за в общем-то бесполезные аминокислоты, обратите внимание на этикетку, где будет написано L-лейцин («L» — left, «левый»; R-лейцина (R — right, «правый») в продаже не бывает, а если бы и был, пользы от него вам было бы еще меньше, чем от «левого», потому что энзимы, которые его используют, имеют хиральные связывающие участки. На самом деле R-лейцин, как все R-аминокислоты, скорее всего будет либо токсичным, либо бесполезным. Аминокислоты — бусинки, из которых состоит рецептор, и мы используем только L-формы. Таким образом, создать точный зеркальный образ участка ОР, соответствующего РО, чрезвычайно сложно, а создание сотен таких участков практически невозможно.

Напротив, в других областях, где действуют рецепторы, как, например, лекарства для борьбы с болезнями, почти всегда возникает ситуация, при которой зеркальная молекула производит эффект, отличный от ее правильного энантиомера, или зеркальной молекулы. Это привело к целому ряду повторных открытий в фармакологии, потому что большинство лекарств продается как почти пятидесятипроцентная смесь зеркальных молекул, что легче для производства, чем одинаковые. В некоторых случаях оказывалось, надо же, что желаемый эффект лекарства возникал от одного энантиомера, а нежелательные побочные — от другого! Надо еще учесть тот факт, что патентное бюро в некоторых случаях позволяет вам получить второй патент на лекарство, если вы решите продавать только один энантиомер — это беспроигрышный рецепт.

Более пристальный взгляд на сравнение лекарств и молекул запахов также показывает тревожные различия, которые вызывают вопрос о самом существовании традиционного механизма «ключ-замок» для запаха. Когда лекарства соединяются с рецепторами, они действуют двояко: либо включают рецептор, либо выключают его. Как это работает? Вернемся к нашей модели магнита и вспомним, что у рецептора есть два состояния: «вкл.» и «выкл.». Под воздействием теплового движения состояние может меняться. Теперь представим лекарство, которое прикрепляется более прочно к состоянию рецептора «выкл.». Если такая молекула прикрепится, рецептору перейти в состояние «вкл.» будет гораздо труднее. Дело в том, что для этого ему придется отбросить молекулу, которая закрепилась очень прочно. Следовательно, рецептор более длительное время будет находиться в выключенном состоянии. И наоборот, молекула, прикрепившаяся к форме «вкл.», будет его дольше удерживать во включенном состоянии. Лекарства, тяготеющие к выключению рецептора, называются антагонистами, имеющие сродство с ним (тяготеющие к включению), — агонистами.

Нам всем известно, как действуют антагонисты. Когда дантист подходит к вам с такой тоненькой иголочкой и делает в десну инъекцию бесцветного раствора, вся полость рта немеет часа на три: он вводит вам молекулы (ксилокаин), которые препятствуют раскрытию натриевых каналов (похожих на рецепторы молекул в нервах). Если вы испытываете сильные боли, вам дадут морфин — агонист опиоидных рецепторов. Если вам дадут слишком много морфина и вы забудете, что надо дышать, то вам дадут налоксон — антагонист опиоидных рецепторов, который прикрепляется к рецепторам и не дает им включаться. То же самое с кодеином, который прикрепляется к рецепторам, вызывающим кашель. То же самое с бета-блокираторами, которые вы принимаете перед экзаменом, чтобы ваша энергетическая установка не пошла вразнос из-за стресса. То же самое с атропином, от которого расширяются зрачки (антагонист ацетилхолина), и так далее.

Смысл разговора об агонистах и антагонистах в том, что это — сходные молекулы с различным эффектом. Похожи они потому, что между структурами рецептора «вкл.» и «выкл.» очень небольшая разница. Как Роджер Мур, поднимающий бровь, показывая высшую степень удовлетворения, рецепторы в активном состоянии едва шевелятся. Связывающие участки для лекарств тоже едва шевелятся, переходя из одного состояния в другое, вследствие чего лекарства, которые крепятся исключительно или предпочтительно к тому или другому, по форме будут похожи. Искусство медицинской химии и состоит в подгонке точной формы молекулы к тому или иному состоянию. Долгое время это делалось эмпирически, но сейчас, по мере того как наши представления о рецепторах углубляются, для создания новых лекарств используются рациональные методы. Классический пример создания пары «вкл-выкл», полученный эмпирическим путем, — агонист бета-адренергических рецепторов изопротеренол (слева) и его антагонист дихлоропроизводный DCI (справа). На иллюстрациях конструкция атомов не показана, вы видите только оболочку молекулы, мягкое облако электронов, которые окружают ее. Деталь впереди, которая выглядит как несъедобная тыква — бензольное кольцо. У молекулы слева оно содержит два ОН в положении на четыре и шесть часов, а у молекулы справа два ОН заменены двумя атомами хлора. Поразительно (как и во многих других случаях), сколь небольшое различие в структуре существует между сильным «вкл.» и сильным «выкл.» препаратами. Имейте в виду, что при таком масштабе изображения рецептор должен быть размером со страницу.

Теперь к запахам. Так же, как в фармацевтике, исследования в химии запахов сосредоточены на создании практически бесконечных вариаций на молекулярном уровне. Например, скелет бета-сантанола тысячи раз подвергался химической хирургической операции в поисках более качественного, более сладкого, более сливочного, более сильного аромата сандала. Химики посвятили этому сотни человеко-лет, и десятки их самых лучших достижений продаются как сырье для парфюмерии, создающей сандаловые ароматы. Но за все это время не был найден ни один антагонист сандала! Иными словами, ни одному химику не попалась молекула, которая, во-первых, выглядела бы как сандал, во-вторых, не имела или почти не имела собственного запаха и, в-третьих, не давала возможности ощутить запах других сандаловых молекул. Кстати сказать, это справедливо для всех категорий запахов. За сто пятьдесят лет существования химии ароматов не появился ни один блокиратор обонятельных рецепторов! И нельзя сказать, что это никого не интересовало. Представьте, что появился контрагент зловония, т. е. то, что делает вас нечувствительным, скажем, к индолу, содержащемуся в фекалиях. Получился бы очень востребованный продукт. Но вместо этого мы продолжаем сидеть на толчке, разглядывая этикетку на банке спрея с буколическими альпийскими пейзажами или шикарными цветами. Если распылить содержимое, оно подействует как лак на живопись: не уничтожит, а лишь залакирует существующее.