Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

В этой связи о старении можно говорить как о результате позднего проявления патологических мутаций, накопленных на протяжении многих поколений, а не за время жизни одного человека. Каждый человек наследует этот генетический багаж от предыдущих поколений. Таким образом, старение — это заполнение «мусорной корзины для плохих генов». Теория антагонистической плейотропии развивает эту идею. Недостаток идеи «мусорной корзины» заключается в том, что не существует селективного давления, приводящего к накоплению негативных поздно проявляющихся мутаций — нет никакой движущей силы, способствующей дегенерации, кроме обычной тенденции к износу. Джордж К. Уильямс нашел одну причину, которая могла бы объяснить отбор генов с патологическими мутациями. Возможно, это плейотропные гены — их эффект неоднозначен. Мы ведь видели, что витамин С участвует во множестве клеточных процессов, так и эти гены могут в каких-то условиях оказывать положительное действие, а в каких-то — противоположное, отрицательное. Например, полезные антиоксидантные свойства витамина С в определенных условиях сочетаются с пагубными прооксидантными свойствами. Теория антагонистической плейотропии утверждает, что гены могут вызывать как «положительный», так и «отрицательный» эффект, а результатом является оптимальный компромисс между добром и злом.

Таким образом, в рамках этой теории считается, что «плохие» гены не просто сбрасываются в «мусорную корзину», а скорее что они оказывают полезное действие в молодости и вредное действие в более зрелые годы. Если преимущества перевешивают недостатки, такие гены отбираются в ходе эволюции. Как заметил Медовар, «даже сравнительно небольшие преимущества на ранних этапах жизни индивида могут перевешивать катастрофические недостатки на более поздних этапах». Вернемся к болезни Хантингтона. Некоторые исследования показывают, что мутации гена хантингтина в молодости действительно дают определенные преимущества, хотя механизм этого процесса неизвестен. Люди с мутантным геном, у которых заболевание развивается в зрелые годы, проявляют бóльшую заинтересованность в сексе, чем большинство других людей. Исследования, проведенные в Уэльсе, Канаде и Австралии, показывают, что люди с мутацией гена хантингтина отличаются повышенной фертильностью по сравнению с их здоровыми родственниками или с общей популяцией. Эффект очень слабый — на уровне 1%, и это подтверждает идею о том, что, когда дело касается плодовитости, даже очень слабые преимущества в молодости для естественного отбора перевешивают серьезные недостатки в более зрелые годы.

На протяжении многих лет гипотеза антагонистической плейотропии определяла развитие теории старения, и до сих пор она является одной из ведущих гипотез. В ней, безусловно, есть доля истины. Она не противоречит идее об одноразовой соме — обе идеи основаны на представлении о компромиссе, при котором генетические ресурсы организма направляются на воспроизводство в молодом возрасте в ущерб здоровью в более поздние годы. Однако сходство между этими гипотезами приводит к тому, что одну из них часто воспринимают как особый случай другой, что совершенно неверно.

Гипотеза одноразовой сомы предполагает наличие компромисса между успешностью воспроизведения и поддержанием сохранности организма. Чтобы дольше жить, нужно больше ресурсов направлять на поддержание сохранности организма и меньше — на размножение. Это, по сути, жизненный выбор, перераспределение ресурсов организма, на которое теоретически может влиять сам человек. Напротив, гипотеза антагонистической плейотропии основана на компромиссе между действием генов в молодом и более позднем возрасте, связанном с большей активностью в молодости и постепенным угасанием в старости.

Возможно, в этом компромиссе задействованы сотни или даже тысячи генов. Вот в чем заключается принципиальное различие между двумя гипотезами. Если старение — результат накопления сотен или тысяч отсроченных негативных воздействий, мы вряд ли можем повлиять на этот процесс. Изменение максимальной продолжительности жизни в таком случае потребовало бы изменения всего генотипа с неизвестными последствиями для нашего здоровья в молодости. По этой причине гипотеза антагонистической плейотропии негативным образом сказалась на развитии исследований. В частности, из нее следует, что все плохое, что может случиться, обязательно случится. «Плохие» гены вызывают болезнь, так что в старости мы обязательно заболеем.

Так ли это на самом деле? Действительно ли невозможно умереть в старости здоровым? Большинство людей считают, что это возможно, хотя бывает редко. Самые старые долгожители, перешагнувшие столетний рубеж, часто умирают от мышечной слабости, а не от какого-то конкретного заболевания. Это означает, что есть разница между старением и старческими заболеваниями, вызванными «поздно действующими генами». Может быть, гипотеза одноразовой сомы описывает процесс старения в целом, а гипотеза антагонистической плейотропии на генетическом уровне объясняет нашу подверженность старческим заболеваниям? Может быть. Мы поговорим об этом в главе 14.

Возможно, старение все же управляемо в большей степени, чем следует из гипотезы антагонистической плейотропии, что подтверждается изменчивостью продолжительности жизни организмов в дикой природе. Если для изменения продолжительности жизни требуется координированная мутация сотен или тысяч генов с отсроченным характером действия, любые изменения должны происходить за очень протяженные промежутки времени. Но мы видели, что продолжительность жизни опоссумов удвоилась менее чем за 5000 лет — один миг по эволюционной шкале времени. Люди стали жить вдвое дольше других высших приматов за несколько миллионов лет, да и сами приматы достаточно быстро стали жить долго по стандартам других млекопитающих. В лаборатории можно добиться удвоения времени жизни дрозофил всего за 10 поколений. Быстрота этих изменений показывает, что продолжительность жизни можно модулировать путем воздействия всего на несколько генов.

Эта идея подкрепляется экспериментальными данными. Уже известно некоторое количество так называемых геронтогенов , под влиянием которых продолжительность жизни простых животных, таких как нематоды, может удвоиться или даже утроиться. На первый взгляд может показаться, что эти гены оказывают совершенно разное действие, но при ближайшем рассмотрении выясняется, что все они связаны между собой общим фактором — кислородом.

Впервые о мутациях, вызывающих увеличение продолжительности жизни, в 1988 г. сообщили Дэвид Фридман и Том Джонсон, тогда работавшие в Университете Калифорнии в Ирвине. Мутантный ген age-1 увеличивал максимальную продолжительность жизни крошечной нематоды Саеnоrhabditis elegans длиной всего 1 мм от 22 до 46 суток. Мутантные нематоды были нормальными во всех отношениях, за исключением того, что их плодовитость снижалась на 75%. В 1993 г. Синтия Кеньон и ее группа в Университете Калифорнии в Сан-Франциско обнаружили, что мутация родственного гена daf-2 почти втрое увеличивала продолжительность жизни С. elegans — до 60 суток, что эквивалентно человеческой жизни длиной в 300 лет. Выяснилось, что оба гена могли останавливать развитие С. elegans , превращая нематоду в долгоживущую и нечувствительную к стрессу форму, называемую спящей личинкой.