Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Именно в этом может заключаться связь между плодовитостью и продолжительностью жизни, лежащая в основе гипотезы одноразовой сомы. При обилии еды происходит образование инсулина и IGF. Организм готовится к половому созреванию и размножению, не заботясь о продолжительности жизни. Вот он, момент выбора, контролируемый генетическим переключателем: размножение или долгая жизнь. Вполне вероятно, что у нематод этим переключателем является транскрипционный фактор, кодируемый геном daf-16 .

В таком случае «механизм долгожительства» работает примерно следующим образом. При постоянно низком уровне глюкозы в крови уровень инсулина и IGF остается низким. Рецепторы в клеточной мембране, которые должны передавать сигнал, не работают. Распространяющие информацию вторичные мессенджеры молчат. В норме эти мессенджеры должны блокировать действие белка daf-16, но, когда их нет, daf-16 переключается и координирует транскрипцию ряда специфических генов, продукты которых обеспечивают нематоде долгую жизнь, позволяя дождаться лучших времен. Кроме того, белок daf-16 активирован при мутации гена daf-2 , кодирующего мембранный рецептор инсулина. В этом случае сигнал инсулина не попадает в клетку, daf-16 переключается «на долгую жизнь», и организм ведет себя так, как будто инсулина нет: он становится нечувствительным к действию инсулина.

Таким образом, мутация daf-2 делает червей нечувствительными к инсулину. Интересно, что такой же эффект наблюдается при сенсорной недостаточности [68] С. elegans воспринимает окружающий мир с помощью сенсорных клеток, расположенных в чувствительных органах на голове и хвосте. Сотрудники лаборатории Синтии Кеньон показали, что мутанты с дефектными сенсорными клетками неправильно воспринимают окружающий мир и живут дольше. . Если нематода считает, что еды нет, она производит меньше инсулина и живет дольше, даже если вокруг изобилие еды и она питается! Таким образом, у червей долгожительство можно отделить от метаболизма с помощью силы мысли (или по крайней мере путем обмана).

Такое же влияние инсулин и IGF оказывают на продолжительность жизни дрозофил и мышей, так что старение червей, насекомых и млекопитающих, по-видимому, контролируется сходными сигналами. В 2001 г. Дэвид Кленси, Дэвид Джемс, Линда Партридж и их коллеги из Университетского колледжа Лондона в статье в журнале Nature описали мутантный штамм дрозофилы с такими же дефектами инсулинового сигнального пути, как у нематод с мутантным геном daf-2 . Максимальная продолжительность жизни таких дрозофил на 50% больше, а устойчивость к стрессу выше, чем у нормальных насекомых. Интересно, что долгоживущие дрозофилы были карликами. Ученые провели параллель с карликовыми мышами, которые тоже дольше живут, нечувствительны к стрессу и практически наверняка лишены фактора IGF-1. По некоторым данным, у человека рост тоже связан с продолжительностью жизни: популяционные исследования показывают, что невысокие жилистые мужчины (человеческий эквивалент карликовой мыши) в среднем живут на 5 — 10 лет дольше, чем высокие и крупные. Комплекс Наполеона, по-видимому, включает в себя не только агрессивность, но также выносливость и увеличение продолжительности жизни. Так что не стоит расстраиваться по этому поводу.

Нечувствительность к инсулину обеспечивает долгожительство! Это немыслимое заключение подчеркивает сложность и неоднозначность науки. У человека нечувствительность к инсулину и IGF совсем не является положительным фактором. Такая ситуация приводит к развитию диабета II типа и метаболическим нарушениям. В странах Запада эта форма диабета становится эпидемией и, возможно, является важнейшей медицинской проблемой западного образа жизни. Люди с диабетом II типа не живут дольше, а напротив, подвержены более высокому риску инфаркта, инсульта, слепоты, почечной недостаточности, гангрены и ампутации конечностей. Средняя продолжительность жизни больных как минимум на 10 лет меньше, чем у населения в целом.

Такое расхождение показаний привело к тому, что многие исследователи считают неправомерным использовать нематод в качестве модели для изучения старения людей. Я полагаю, что они ошибаются. Безусловно, необходимо задумываться о применимости данных, полученных на животных моделях, для анализа состояния человека. Конечно, человек намного сложнее крохотной нематоды. Однако существуют веские основания утверждать, что в обоих случаях происходят сходные процессы, только приводят они к совершенно разным результатам.

Чтобы нащупать параллели между человеком и нематодой, нужно отвлечься от деталей и посмотреть на ситуацию в более общем плане. Нечувствительность к инсулину у человека, безусловно, влияет как на продолжительность жизни, так и на плодовитость. Подверженность диабету II типа имеет генетические основания. Распространенность этого состояния в человеческой популяции указывает на то, что соответствующие гены подвергались положительному отбору в нашем недавнем эволюционном прошлом. Эта идея подтверждается удивительно высоким показателем заболеваемости в определенных группах населения, например среди жителей острова Науру в Микронезии в Тихом океане или среди американских аборигенов из племени пима. Науру — удаленный от континентов атолл в Тихом океане с населением около 5000 человек — известен залежами фосфатов, которые привлекли внимание американских компаний в 1940-х гг. По мере роста благосостояния жители острова стали перенимать западный образ жизни: они импортируют практически все пищевые продукты и перешли на западный, энергетически богатый рацион питания. В 1950-х гг. ожирение и диабет II типа приняли характер эпидемии, хотя до этого фактически здесь не встречались. В конце 1980-х гг. диабетом болели более 50% взрослого населения острова. И дело заключается не только в переедании: распространенность диабета значительно выше среди микронезийцев, полинезийцев, коренных американцев и австралийцев, чем среди европейцев, даже при одинаковом питании и одинаковом образе жизни. У индейцев «бережливый генотип». Они генетически устроены так, что в сытые времена накапливают энергию, которая помогает им переживать длительные периоды голода или трудностей (отчасти это верно для всех нас, но значительно менее заметно в сельскохозяйственных сообществах, у которых на протяжении последних тысячелетий почти всегда была еда). «Бережливый генотип» полинезийцев и микронезийцев помогал им переживать длительные морские путешествия, но во времена изобилия такое генетическое строение работает против человека.

Одно из важнейших проявлений «бережливого генотипа» — нечувствительность к инсулину. В норме инсулин стимулирует захват клетками глюкозы из крови и ее превращение в гликоген, белки и жиры и тем самым способствует размножению. Однако в голодные времена организм старается поддержать уровень глюкозы на нормальном уровне, чтобы не отключился мозг, энергетический метаболизм которого полностью зависит от глюкозы. Если состояние голода является нормой и лишь изредка прерывается периодами изобилия, нечувствительность к инсулину помогает поддерживать количество глюкозы в крови на нормальном уровне, поскольку предотвращает ее захват органами, которые могут использовать другие источники энергии. Снижение внутриклеточного содержания глюкозы замедляет скорость метаболизма, предотвращая излишний расход энергии. Устойчивость к инсулину не является полной. Какие-то функции инсулина остаются незатронутыми или даже усиливаются. В частности, продолжается запасание жиров. Это не патологический процесс, а четко отработанный ответ на вероятное развитие событий. Все эти изменения подготавливают организм к тяжелым временам и аналогичны тому, что происходит с нематодой перед вхождением в фазу спящей личинки.