Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Теперь известно более 30 генов, участвующих в образовании спящей личинки [67] Существуют и другие гены, увеличивающие продолжительность жизни C. elegans , такие как clock -гены, но они не связаны с образованием спящей личинки. Их влияние сравнительно слабое — они увеличивают продолжительность жизни примерно на 30 — 60%. Считается, что продукты clock -генов снижают скорость метаболизма, подавляя функцию митохондрий, и могут сокращать потребление калорий. . Эта форма обычно появляется в экстремальных условиях, особенно при недостатке пищи и перенаселенности. Личинка переживает трудные времена в состоянии сна. Она запасает питательные вещества и не должна есть, а также окружает себя толстой пленкой, защищающей от внешних воздействий. Когда условия улучшаются, личинка «просыпается» и возвращается к той фазе жизни, в которой остановилось ее развитие. Время, проведенное в спящем состоянии, никак не влияет на продолжительность жизни взрослой формы. Если до погружения в сон нематоде оставалось прожить 10 дней, после пробуждения она проживет 10 дней. Можно сказать, что спящие личинки не стареют, хотя в реальности после 70 суток сна они редко оживают. У личинок есть два свойства, которые могли бы объяснить их долгожительство: пониженный метаболизм и повышенная устойчивость к стрессу. В частности, спящие личинки нечувствительны к окислительному стрессу, вызванному пероксидом водорода или высокой концентрацией кислорода.

Мутации генов, контролирующих образование спящих личинок, иногда нарушают формирование личинок даже в нормальных условиях. В других случаях нематоды оказываются неспособны перейти в спящее состояние в экстремальных условиях. Но самое удивительное и важное наблюдение заключается в том, что эффект долгожительства можно отделить от образования спящей формы. В определенных условиях мутации генов age-1 и daf-2 могут удвоить продолжительность жизни нормальной взрослой формы без погружения в фазу сна. Забавно, что одним из необходимых условий является нормальное функционирование третьего гена, называемого daf-16. Если daf-16 мутирован и не может нормально работать, мутации аgе-1 и daf-2 не приводят к увеличению продолжительности жизни. Дело в том, что age-1 и daf-2 снижают продолжительность жизни, ингибируя действие гена daf-16 .

Каким бы ни был механизм этого процесса, ясно одно: все эти гены взаимодействуют между собой регулируемым образом в зависимости от ситуации. Как заметила Синтия Кеньон в статье в журнале Nature ,

«Долгожительство спящей личинки объясняется регуляцией механизма увеличения продолжительности жизни, который можно отделить от других аспектов образования спящей формы; понять механизм удлинения жизни можно путем изучения генов daf-2 и daf-16 ».

Что же делают эти гены? Ответ на этот вопрос позволяет объяснить многие наблюдения, обсуждавшиеся в этой и предыдущей главе. В конце 1990-х гг. Хейди Тиссенбаум, Гэри Равкан и их группа в Гарварде последовательно осуществили клонирование генов аge-1 , daf-2 и daf-16 . Эти гены кодируют белки, контролирующие клеточный ответ на действие гормонов. Каждый ген отвечает за одно звено в сигнальной цепи, а цепь эта следующая. Гормон связывается с мембранным рецептором, кодируемым геном daf-2 . Рецептор активирует связанный с ним фермент, кодируемый аge-1 . Активированный рецептором фермент усиливает сигнал, катализируя производство большого количества вторичных посредников (мессенджеров) — как будто распространяет информацию. Вторичные мессенджеры поступают в ядро, где эта информация либо активирует, либо дезактивирует транскрипционные факторы (белки, которые связываются с ДНК и контролируют активность генов). Один из важнейших транскрипционных факторов кодируется геном daf-16 . Связываясь с ДНК, этот транскрипционный фактор координирует клеточный ответ на гормональный сигнал, выбирая определенный набор генов для транскрипции.

Так осуществляется передача сигнала в клетке. Подробности данного процесса изучают (часто с неудовольствием) все будущие биохимики и клеточные биологи. Это стандартная коммуникационная система клетки, позволяющая усилить исходный сигнал и устранить «шум». Описание процесса напоминает описание работы телеграфа. В обоих случаях наибольший интерес представляет не путь передачи информации, а ее содержание .

Ответ можно получить путем подробного анализа самих генов. Последовательности этих генов примитивной нематоды имеют сходство с последовательностями аналогичных генов других организмов. Как мы обсуждали в главе 8, сходство последовательностей обычно говорит не только о единстве происхождения, но и о единстве функций. В данном случае сходство последовательностей генов аge и daf выдаeт глубокое эволюционное родство, связывающее нематоду с дрозофилой, мышью и человеком. Гены аge и daf этих организмов удивительным образом похожи на гены нематоды. В каждом случае они кодируют элементы сигнального пути, а сигнал подают гормоны небольшого семейства — семейства инсулина.

Инсулин входит в группу родственных гормонов, оказывающих серьезное влияние на метаболизм клетки. Функция гормонов в организмах разных видов различается, но в целом инсулин и родственные гормоны контролируют питание, размножение и продолжительность жизни. Инсулин стимулирует рост организма: в присутствии инсулина клетки тела быстро захватывают глюкозу и запасают в форме углевода гликогена. Усиливается синтез белков и жиров, что способствует увеличению массы тела. Останавливается расщепление гликогена и белков для получения энергии. По мере потребления глюкозы ее содержание в крови снижается. Противоположное действие оказывает глюкагон, который восстанавливает нормальный уровень глюкозы в крови. Можно сказать, что в плане развития инсулин символизирует изобилие. Присутствие глюкозы свидетельствует об обилии пищи: сейчас хороший момент для роста — завершай развитие, размножайся! Пользуйся случаем!

Если этот сигнал настойчиво повторяется, например при обилии глюкозы в пище, боевой клич подхватывают и другие гормоны семейства, действующие более длительное время. Высокий уровень глюкозы в крови стимулирует выработку гормона роста, который, в свою очередь, способствует синтезу инсулиноподобных факторов рocтa (IGF). Эти молекулы по структуре и функции напоминают инсулин, но оказывают еще более сильное действие. Они стимулируют синтез новых белков, активизируют рост, деление и дифференциацию клеток. Важно, что IGF также модулируют действие половых гормонов, влияющих на половое созревание, менструальный цикл, овуляцию, имплантацию яйцеклетки и развитие зародыша. Мутация гена IGF-1 приводит к задержке развития первичных половых признаков.