Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Если старение, в самом деле, является результатом действия свободных радикалов, нам придется найти ответы на два трудных вопроса. Во-первых, каким образом старение сдерживается вплоть до периода половой зрелости (что в нашем с вами случае составляет три десятилетия и более)? Во-вторых, как некоторые клетки, в частности бактериальные, опухолевые и половые, умудряются избежать старения? Вообще говоря, это удается не только отдельным клеткам, но и некоторым животным: например, гидры (небольшие животные со щупальцами, пресноводные родственники морских анемонов), кажется, не стареют никогда. Они живут в мелких, насыщенных кислородом водоемах и не демонстрируют никаких признаков старения. Как им удается избежать пагубного воздействия свободных радикалов?

Чтобы ответить на вопрос о времени наступления старения, обратимся к изучению митохондрий и их функций в клетке. Вспомните, что когда-то митохондрии были свободноживущими бактериями, которые затем превратились в органеллы растений и животных, отвечающие за метаболизм кислорода. В главе 8 мы выяснили, что митохондрии сохранили следы прежней независимости, в частности собственную ДНК и древний способ деления — простое расщепление надвое, не связанное с половым размножением. Таким образом, митохондрии — бесполые генетические системы, которые реплицируются независимым образом внутри организмов, размножающихся половым путем. Важнейшую роль в их функционировании играет их собственная ДНК. При повреждении митохондриальной ДНК митохондрии работать не могут. Нельзя создать митохондрию только на основе ядерных генов. Таким образом, все дышащие кислородом животные полностью зависят от целостности митохондриальной ДНК. Если следующее поколение получает в наследство поврежденные митохондрии, оно будет больным или сразу погибнет.

Впервые митохондриальную теорию старения предложил автор свободнорадикальной теории Денам Харман. Позднее его идеи развивал Джейм Мигель из Института нейронаук в Аликанте (Испания) и другие ученые. Суть идеи в следующем. Свободные радикалы образуются постоянно и в непосредственной близости от митохондриальной ДНК. Митохондриальная ДНК «голая» — она не связана с белками и поэтому незащищена. Более того, митохондрии имеют лишь рудиментарную систему репарации ДНК. Поэтому ошибки в митохондриальной ДНК накапливаются очень быстро. Поскольку митохондрии очень редко вступают в «половые отношения», сливаясь друг с другом, такие ошибки нельзя ликвидировать путем рекомбинации. По этой причине скорость мутаций митохондриальной ДНК в ходе эволюции намного выше скорости мутаций ядерной ДНК [74] Митохондриальная ДНК эволюционирует на протяжении тысячелетий, но не подвергается рекомбинации в половом процессе, сопровождающейся «перемешиванием» генов. Если турчанка выходит замуж за американского аборигена, все их дети будут иметь митохондриальную ДНК турецкой матери. В результате популяции людей, отделившиеся от общих предков несколько тысяч лет назад, можно различить по митохондриальной ДНК, тогда как внутри каждой популяции все люди имеют одинаковую митохондриальную ДНК, унаследованную по материнской линии. На этом основана идея о «митохондриальной Еве» — мифической матери всего человечества, передавшей митохондриальную ДНК всем живущим на планете людям. Специалист по митохондриальной ДНК и автор книги «Семь дочерей Евы» Брайан Сайкс из Оксфорда считает, что все современные европейцы являются потомками семи мифологических женщин — представительниц семи племен, переселившихся в Европу в разное время. . Ситуация неприятная: наиболее опасный клеточный отдел содержит самую незащищенную ДНК. Это порочный круг: мутированные митохондриальные гены направляют синтез дефектных дыхательных белков, которые пропускают больше свободных радикалов, вызывающих дополнительные повреждения ДНК. Этот процесс неизбежно должен приводить к старению и смерти. Вообще говоря, удивительно, что при этом мы живем так долго.

В 1988 г. Кристоф Рихтер, Джин-Йо Парк и Брюс Эймс из Университета в Беркли сравнивали количество повреждений в митохондриальной и ядерной ДНК (которая защищена собственной мембраной и белками и находится на некотором расстоянии от митохондрий). Возможно, их результаты могут подтвердить справедливость митохондриальной теории старения: окислительные повреждения митохондриальной ДНК примерно в 20 раз сильнее повреждений ядерной ДНК. На протяжении 1990-х гг. несколько групп ученых пытались воспроизвести эти результаты, однако полученные данные характеризуются очень сильным разбросом. В более поздней статье Брюса Эймса и Кеннета Бекмана отмечается, что оценки окислительных повреждений расходятся более чем в 60 тыс. раз! (Всегда приятно, когда ученые не боятся пересматривать ими же выдвинутые теории.) Никто не говорит, что ранние данные были подтасованы: дело в том, что даже более совершенные современные методы измерения приводят к большому числу ошибок. Эймс и Бекман заключают следующее:

«В целом, несмотря на достаточную популярность и простоту идеи о том, что митохондриальная ДНК подвергается более сильному окислительному повреждению, чем ядерная ДНК, у этой идеи пока нет никаких весомых оснований. Из-за несоответствия методов анализа окислительных повреждений приходится заключить, что мы пока не знаем базового уровня окислительных повреждений митохондриальной ДHK; более того, у наc нет хороших оценочных данных окислительного повреждения ядерной ДНК, с которыми можно проводить сравнение».

Указывают ли эти несоответствия между экспериментальными данными на несостоятельность митохондриальной теории старения? Если говорить о теории в ее первоначальном виде, пожалуй, это так. Кроме того, есть несколько соображений биологического плана. Например, хотя в стареющих тканях число митохондрий уменьшается, их размер увеличивается, а эффективность работы снижается, они тем не менее выполняют свою функцию и редко демонстрируют признаки катастрофических повреждений, предсказываемых митохондриальной теорией старения. В соответствии с этой теорией серьезно поврежденные митохондрии должны дестабилизировать клетку и запускать программируемую клеточную смерть — апоптоз. Однако анализ показывает, что апоптоз в стареющих тканях происходит совсем не в том масштабе, как предсказывает теория. Как же поврежденные митохондрии сохраняют целостность? Дело в том, что они имеют по множеству копий своих генов, сосредоточенных в виде функциональных кластеров, что обеспечивает наличие хотя бы одной нормальной копии каждого гена. Кроме того, оказалось, что митохондрии лучше справляются с репарацией повреждений, чем думали раньше. В 1997 г. был выделен фермент, исправляющий окислительные повреждения в митохондриальной ДНК. Далее, митохондрии могут переносить большое количество мутаций; по-видимому, они обладают механизмом редактирования РНК, позволяющим синтезировать нормальные белки. Наконец, если митохондриальная ДНК настолько чувствительна к повреждениям, почему она сохранилась в ходе эволюции? Почему не все митохондриальные гены были перенесены в ядро? Генетические исследования показывают, что никаких физических преград на этом пути не существует, так что сохранение митохондриального генома должно давать клетке какие-то преимущества [75] Одно объяснение было предложено Джоном Алленом. Он считает, что митохондриальные гены позволяют быстро реагировать на внезапные изменения концентрации кислорода, питательных веществ или присутствие дыхательных ядов. Энергетический статус клетки настолько важен, что клетки должны быстро реагировать на все возможные изменения. Использование ядерных генов сопряжено с преодолением клеточной бюрократии и сравнимо с ожиданием решения правительства относительно передислокации войск во время боевых действий. Таким образом, митохондриальные гены — передовая группа войск, контролирующих изменение ситуации на местах и поддерживающих дыхательную функцию. Митохондриальную ДНК можно назвать «альтруистической», поскольку она служит общему делу, однако клетки и организмы, сохранившие митохондриальную ДНК, имеют селективные преимущества и, следовательно, выживают с большей вероятностью, чем клетки, удалившие «альтруистическую» ДНК. Это напоминает нам о том, что «единицей отбора» всегда является организм (пусть даже одноклеточный), а не отдельные гены. . Из всех этих рассуждений следует, что митохондриальная теория старения в ее первоначальном виде несостоятельна.