Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Однако для всех видов организмов существует слишком явная связь между метаболизмом и старением, чтобы можно было отказаться от митохондриальной теории. Последовательность митохондриальной ДНК действительно изменяется сравнительно быстро (за несколько поколений), что означает, что она в большей степени подвержена мутациям, чем ядерная ДНК. Кроме того, митохондрии в стареющих тканях все же повреждены, хотя и не катастрофически. Таким образом, может оказаться справедливой более гибкая версия митохондриальной теории старения. Мне нравится модель, предложенная Томом Кирквудом и немецким биохимиком Акселем Ковальдом; это так называемая модель МАRS (Mitochondria, Aberrant proteins, Radicals, Scavengers). Кирквуд, имеющий математическое образование, не стал вдаваться в детали конкурирующих гипотез, а сделал шаг назад и занялся анализом более общих взаимодействий в клетке. В частности, Кирквуд и Ковальд заинтересовались тем, что произойдет с оборотом клеточного белка при незначительном ослаблении функции митохондрий. Они сделали три допущения: 1) свободные радикалы могут выходить за пределы митохондрий и повреждать другие компоненты клетки, такие как аппарат синтеза белка; 2) предотвращение и репарация повреждений никогда не достигают 100%-ной эффективности; 3) слегка поврежденные, но функциональные митохондрии производят меньше энергии, чем в норме, что в результате приводит к энергетическому дефициту в клетке (другими словами, клетка не может производить столько энергии, сколько ей требуется).

Кирквуд и Ковальд ввели эти допущения в математическую модель, чтобы посмотреть, насколько эта ситуация соответствует возрастным изменениям. Математические уравнения из их статьи, опубликованной в 1996 г., приведут в ужас любого биохимика, однако выводы кажутся вполне логичными. Даже очень слабое несоответствие между скоростью образования свободных радикалов и способностью клетки исправлять повреждения в сочетании с растущим дефицитом энергии постепенно приводят к ослаблению функции митохондрий. Это происходит на протяжении многих десятилетий, но в конечном итоге достигает некоего порогового значения. По-видимому, в тот момент митохондрии напоминают митохондрии из старых тканей. Теперь сложности возникают не только в митохондриях, но и в аппарате синтеза белка. Довольно быстро по сравнению с длительностью всего процесса клетка перестает справляться с поддержанием биохимического равновесия. И когда это равновесие потеряно, клетке остается только ждать гибели. Модель описывает как временнýю шкалу, так и ускорение процессов старения, наблюдаемых в реальной жизни. Важно, что ни в какой момент времени в модельной системе не происходит критического снижения производительности системы. Клеточные ресурсы являются недостаточными с самого начала, что и является причиной постепенного упадка.

Хотя модельные уравнения неизбежно упрощают реальную систему, я согласен с выводом Кирквуда и Ковальда о том, что эта модель адекватна и позволяет изучать процесс старения. Модель определяет грань между теоретически возможным и невозможным. Надежных экспериментальных данных у нас нет, так что это, по-видимому, единственный верный путь. И в таком случае можно сделать важный вывод. Нарушение митохондриального дыхания рано или поздно приводит к повреждению клетки. Скорость этого процесса зависит от способности клеток защищаться, но эффективность защиты никогда не достигает 100%, так что все существа, имеющие митохондрии, должны умереть. Этот вывод возвращает нас ко второму важному вопросу: как некоторым клеткам и даже некоторым простым животным удается избежать старения?

Август Вейсман сделал замечательное предсказание: все соматические клетки (клетки тела) должны иметь ограниченную продолжительность жизни. На протяжении большей части ХХ в. предсказание Вейсмана оставалось спорным. Идея Вейсмана получила экспериментальное основание в 1960-х гг., когда американский биолог Леонард Хейфлик доказал, что человеческие фибробласты (клетки соединительной ткани, которые участвуют в заживлении ран и которые легко поддерживать в клеточной культуре) делятся лишь 50 или 70 раз, а затем достигают «репликативной старости» и умирают. Таким образом, в отличие от бактерий, фибробласты не могут делиться бесконечно; в конце концов, вся популяция умирает от старости. Максимальное число делений, которое может пережить клетка (точнее, число удвоений популяции), стали называть пределом Хейфлика. Разные типы клеток характеризуются разными значениями этого предела, но теперь мы знаем, что практически все соматические клетки стареют и умирают.

Впрочем, вариации предела Хейфлика весьма значительны. Фибробласты короткоживущих животных, таких как мыши, имеют значительно меньший предел, чем фибробласты долгоживущих животных, таких как человек: 15 клеточных делений против 70. Эта закономерность справедлива для всех исследованных видов организмов. Кроме того, значение предела Хейфлика зависит от возраста донора клеток. Фибробласты от старого донора в культуре делятся меньшее число раз и умирают раньше, чем фибробласты от молодого донора. По-видимому, они уже исчерпали часть своего потенциала деления, пока находились в организме донора, так что им осталось меньше делений. Клетки, взятые у людей с синдромом Вернера (синдромом ускоренного старения), тоже очень быстро стареют и умирают. Напрашивается удивительный вывод: клетки умеют считать. Когда они досчитывают до предельного значения, они умирают. Предельное значение записано в генах. Генетические заболевания, сопровождающиеся ускоренным старением, характеризуются более низким значением предела.

Исключением из этого правила являются опухолевые клетки. Они больше напоминают клетки бактерий. Они каким-то образом обходят предел Хейфлика и продолжают делиться бесконечно. Самый знаменитый пример — опухолевые клетки несчастной чернокожей американки Генриетты Лакс, скончавшейся от рака шейки матки в Балтиморе в 1951 г. Врачи взяли образцы опухолевых клеток больной и культивировали их, чтобы установить тип опухоли. Эти клетки, названные HeLa, оказались настолько живучими, что до сих пор продолжают расти во многих исследовательских центрах всего мира. Они не проявляют никаких признаков старения. Сегодня их общая масса более чем в 400 раз превышает массу тела самой Генриетты.

История предела Хейфлика получила продолжение в 1990-х гг., когда Келвин Харли, основатель Калифорнийской биотехнологической компании Geron Corporation, нашел связь между способностью клеток считать и длиной теломерных (концевых) участков отдельных хромосом. Иногда теломеры сравнивают с концами шнурков от ботинок — их функция заключается в том, чтобы шнурки не «лохматились»; другими словами, теломеры сохраняют целостность хромосом. Считалось, что в них кроется секрет вечной жизни. Однако, как мы увидим дальше, это не так.