Владимир Мирский - Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (андрологические аспекты)

Рис. 2.8. Влияние генетических и гормональных факторов на дифференцировку

Таким образом, для нормального мужского фенотипа (рис. 2.8) необходимы интактная Y-хромосома с локализацией на ней генов SRY и SOX9, а также нормальная функция Х-хромосомы с наличием на ней гена, ответственного за рецепторы к андрогенам. Для последующей дифференцировки организма по мужскому типу необходимы не только нормальное образование клеток Лейдига и Сертоли (адекватная экспрессия SF1), но и секреция тестостерона – гормояичек и формирование мужского фенотипа на, угнетающего развитие протока Мюллера. Кроме того, необходимо наличие в клетках-мишенях 5α-редуктазы, цитозольных рецепторов к андрогенам в протоках Вольфа, урогенитальном синусе и наружных половых органах, мембранных рецепторов, связывающих фактор, угнетающий развитие протока Мюллера и, естественно, интактного андрогенрегулируемого гена транскрипции белков. Дефект в любом звене этого механизма приведет к нарушению половой дифференцировки и развитию организма по женскому типу.

Необходимо отметить, что под влиянием АМГ к 10-й неделе происходит дегенерация мюллеровых протоков, а к 14-й из вольфовых протоков под контролем тестостерона формируются придатки яичек, семявыносящие протоки и семенные пузырьки (Шабалов Н. П., 2003).

Наружные половые органы формируются на 12 – 14-й неделе внутриутробного развития вместе с уретрой и дистальными отделами кишечника. Под влиянием ДГТ, образующегося из тестостерона в клетках полового бугорка и губно-мошоночных складок в присутствии фермента 5α-редуктазы, формируется губчатая часть мочеиспускательного канала и мошонка. Формирование полового члена и мошонки заканчивается к 16 – 17-й неделе гестации.

После 20-й недели происходит миграция яичек из забрюшинной области в мошонку, причем первый этап – опускание яичек до уровня внутреннего пахового кольца – контролирует АМГ, а второй этап – опускание яичек через паховый канал в мошонку – тестостерон. Миграция яичек завершается в основном к 35 – 36-й неделе, а к 38 – 40-й неделе у большинства новорожденных окончательно формируется паховый канал и прерывается сообщение между брюшной полостью и мошонкой.

Обобщенные данные по генетическому контролю над дифференцировкой пола представлены в табл. 2.2.

Таблица 2.2

Обобщенные данные по основным участкам генома, контролирующим дифференцировку мужского пола

Мужские половые железы (яички) – место образования и секреции тестостерона и место образования сперматогенеза, который осуществляется в извитых канальцах, выстланных клетками Сертоли, первичными половыми клетками – сперматогониями. Из сперматогоний через стадии образования сперматоцитов 1-го и 2-го порядка развиваются сперматозоиды (см. цв. вкл., рис. 2.9). Клетки Сертоли, содержащие жировые и пигментные зернышки, служат питающими сперматозоиды клетками. Помимо эндокринной, располагающиеся в канальцах клетки Сертоли выполняют трофическую, опорную и фагоцитарную функции (рис. 2.10; 2.11).

Внутриутробно в клетках Сертоли происходит синтез АМГ, в допубертатном возрасте образуется ингибин – гормон, подавляющий секрецию ФСГ и тормозящий сперматогенез. Начиная с пубертатного возраста, в клетках Сертоли синтезируется активин, стимулирующий сперматогенез и секрецию ФСГ. Кроме того, эти клетки поддерживают гематотестикулярный барьер, фагоцитируют поврежденные герминативные клетки, продуцируют белки, которые попадают в просвет канальца и кровь, секретируют эстрогены, обеспечивают реализацию многих гормональных воздействий на яички (Йен С. С. К., Джаффе Р. Б., 1998). Основной гормон семенников – тестостерон – синтезируется клетками Лейдига из холестерина под влиянием ряда ферментов. Секреция Т и промежуточных метаболитов в кровь происходит постоянно со скоростью, зависящей от скорости биосинтеза гормонов. Поскольку секреция гонадотропинов носит импульсный характер с наибольшим пиком секреции в утренние часы, то и секреция Т также имеет циркадный ритм с повышением секреции в 6 – 8 ч утра и понижением в вечерние часы (20 – 22 ч), хотя амплитуда колебаний составляет всего 10 – 25 %. Биологическое значение существования циркадного ритма секреции Т в настоящее время окончательно не установлено.

Рис. 2.10. Поперечный срез семенного канальца

Рис. 2.11. Стадии развития сперматозоида из сперматогонии

Основными эстрогенами крови мужчин являются эстрон и эстрадиол. Наиболее активным эстрогеном является эстрадиол (Е 2). За сутки в мужском организме синтезируется около 30 – 40 мкг эстрадиола. После орхидэктомии уровень обоих стероидов снижается, что позволяет считать яички источником эстрогенов. Однако определение содержания эстрогенов в семенной вене показало, что в периферической крови только 10 – 20 % эстрогенов имеют гонадное происхождение. Кроме того, проведенные исследования подтвердили, что только небольшая фракция эстрогенов крови образуется в надпочечниках.

Рис. 2.12. Схема стероидогенеза в семенниках и клетках-мишенях андрогенов

Доказано, что 80 % эстрогенов образуется из андрогенов путем их ароматизации в периферических тканях. Процесс биотрансформации тестостерона в эстрадиол происходит при участии фермента ароматазы. Ароматаза (эстрогенсинтетаза, андрогенароматаза) – фермент семейства цитохрома Р450, катализирующий превращение андрогенов в эстрогены на одном из этапов биосинтеза. В геноме человека ген ароматазы (CYP19) локализован на участке q21.1 15-й хромосомы. Ароматаза – белок, состоящий из 503 аминокислотных остатков. N-концевой участок молекулы (особенно его 10 – 20 аминокислотных остатков) важен для сохранения активной конформации фермента. Отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, однако удаление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 % (Simpson E. R. [et al.], 1994). Вблизи С-конца молекулы расположен гем-связывающий участок, содержащий важный и сохраняющийся в филогенетическом ряду остаток цистеина. Активность ароматазы в организме повышается с возрастом и при ожирении. Количество жировой ткани коррелирует с уровнем эстрогенов. Как и тестостерон, эстрадиол способен связываться с ССГ, но его сродство к этому белку значительно меньше, чем у тестостерона (рис. 2.12).