Владимир Мирский - Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (андрологические аспекты)

Причиной выяснения источника основного пула эстрогенов крови стало наблюдение за развитием гинекомастии у мужчин с гипогонадизмом, которых лечили большими дозами Т. Было показано, что введенный внутривенно Т превращается в эстрадиол, который и поступает в кровь (Siiteri P. K. [et al.], 1973). Известно, что многие неэндокринные ткани располагают цитохромной Р-450-зависимой ароматазой, необходимой для превращения андрогенов в эстрогены. Окончательно установлено, что основная часть эстрадиола и эстрона крови здорового мужчины и подростка образуется соответственно из тестостерона и андростендиона крови. Количественные аспекты экстрагландулярной продукции эстрогенов из андрогенов представлены на рис. 2.13.

СПМ – скорость продукции, определяемая по специфической активности мочевых метаболитов. Верхние прямоугольники отражают скорость продукции андростендиона и тестостерона. Стрелки дают количественное представление (%) о превращении каждого стероида в соответствующий продукт. Нижние черные прямоугольники отражают скорость продукции эстрона (60 мкг/сут) и эстрадиола (40 мкг/сут). Количество каждого эстрогена (%), происходяще го из андростендиона и тестостерона, указано рядом со стрелками. Из рис. 2.13 следует, что у здорового мужчины или подростка почти весь эстрон и эстрадиол образуются из андростендиона и тестосте рона. подростка ола (40 мкг/сут). Количество каждого эстрогена (%), происходящего из андростендиона и тестостерона, указано рядом со стрелками. Из рис. 2.13 следует, что у здорового мужчины или подростка почти весь эстрон и эстрадиол образуются из андростендиона и тестостерона.

Рис. 2.13. Анализ продукции андрогенов и эстрогенов у здорового мужчины или

Значительные трудности возникают при попытке выяснить источник эстрогенов плазмы при наличии симптомов заболевания (например, гинекомастии), свидетельствующих о доминировании эстрогенов. У некоторых больных суммарная продукция эстрогенов остается в норме, и единственным выявляемым гормональным нарушением является снижение секреции тестостерона. В этом случае феминизация связана не с абсолютным уровнем гормонов, асувеличением соотношения эстрогенов к андрогенам. В ряде случаев феминизация вызвана увеличением уровня эстрогенов плазмы вследствие их гиперсекреции или гиперсекреции таких их предшественников, как андростендион. Примером может служить синдром Клайнфелтера, который, как полагают, связан или с высокой активностью тестикулярной ароматазы, или с усиленной продукцией субстрата для этого фермента (Siiteri P. K. [et al.], 1973). Более того, имеется сообщение о больном с генерализованным усилением активности ароматазы во всех тканях. Феминизация в данном случае была вызвана усиленным превращением андрогенов в крови в эстрогены на периферии; хороший лечебный эффект при этом был получен при применении ингибитора ароматазы.

Благодаря связыванию со стероидсвязывающим глобулином (ССГ) в семенниках создается более высокая концентрация тестостерона, чем в периферической крови, где около 97 – 98 % андрогенов также связаны с ССГ, вследствие чего они становятся биологически неактивными. В крови ДГТ также связывается главным образом с глобулином. Биологически активным является свободный (не связанный с ССГ) тестостерон, способный проникать в интерстициальную и внутриклеточную среду. Только в таком виде он способен связываться рецепторами тканей-мишеней и оказывать биологическое действие. ССГ по своим свойствам более близок к тестостерону, чем к эстрогенам.

В препубертатном периоде концентрация глобулина, связывающая половые гормоны, одинакова у мальчиков и у девочек. В период полового созревания у лиц мужского пола его уровень значительно снижен. В крови женщин концентрация этого глобулина в два раза выше, чем в крови мужчин. Известно, что концентрация Т в крови мужчин в 20 раз выше по сравнению с его уровнем у женщин. Однако уровень свободного Т у мужчин выше в 40 раз. У молодых мужчин и подростков скорость образования Т составляет 6 – 7 мг/сут, концентрация в крови – 8,5 – 27 нмоль/л.

ССГ образуется в печени и имеет молекулярную массу около 100 кДа. При циррозе печени, гипертиреозе, гиперэстрогенемии и гипогонадизме у мужчин уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови повышен. Андрогены, глюкокортикоиды, состояния, связанные с потерей белка, гипотиреоз и ожирение понижают концентрацию ССГ в плазме. Если концентрация ССГ снижается, соотношение свободного Т к свободному Е 2увеличивается, хотя при этом имеет место абсолютное повышение концентрации обоих гормонов. Если концентрация ССГ увеличивается, отношение свободного Т к свободному Е 2уменьшается. Таким образом, результатом увеличения содержания ССГ является усиление эффектов эстрогенов. С возрастом происходит повышение секреции ССГ, что может приводить, с одной стороны, к усилению эффекта эстрогенов (в клинической картине проявляется гинекомастией и перераспределением жировой ткани по женскому типу), а с другой стороны, к поддержанию уровня общего Т в пределах нормальных показателей при снижении свободного Т. Следовательно, для оценки содержания свободного Т необходимо определение ССГ. Факторы, влияющие на содержание ССГ, представлены в табл. 2.3.

Альбумин связывает андрогены слабее, чем эстрогены. У здорового человека в свободном состоянии находится примерно 2 % Т. Связь Т с альбумином достаточно слабая, благодаря чему Т может высвобождаться, поэтому биологически активными считают свободныйТиТ,связанный с альбумином.

Таблица 2.3

Факторы, влияющие на концентрацию в плазме крови ССГ(Маршалл В. Дж., 2000)

В яичке секретируется другой транспортный белок — андрогенсвязывающий , который представляет собой гликопротеид, продуцируемый в клетках Сертоли под влиянием ФСГ гипофиза. По структуре он похож на ССГ, но отличается от него углеводными остатками. Этот белок поступает из клеток Сертоли непосредственно в половые клетки, а не в кровь, как ССГ, а также в просвет извитых семенных канальцев. Концентрация андрогенсвязывающего белка максимальна в головке придатка яичка. Функции этого белка следующие:

1) трансмембранный и внутриклеточный транспорт андрогенов в половых клетках;

2) стимуляция созревания сперматоцитов 2-го порядка;

3) депонирование андрогенов в извитых семенных канальцах;

4) транспорт андрогенов из извитых семенных канальцев в сеть яичка и придаток яичка.