Владимир Мирский - Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (андрологические аспекты)

Действие тестостерона и ДГТ осуществляется через специфические андрогеновые рецепторы. Оба гормона связываются с одними и теми же рецепторами. Однако аффинность тестостерона к ним существенно меньше, чем ДГТ. Механизм действия андрогенового рецептора связан с усилением транскрипции в клетке (активация матричной РНК (мРНК) и рРНК ), что приводит к стимуляции синтеза клеточного белка, активации ферментов цикла Кребса, повышению активности дыхательных ферментов, глюкуронидазы и аргиназы. Мутации в гене андрогенового рецептора приводят к широкому спектру нарушений – от ложного мужского гермафродитизма (синдром тестикулярной феминизации) до бесплодия (в тяжелых случаях), недостаточной вирилизации и гипоспадии.

Андрогеновый рецептор относится к семейству рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов и кодируется геном (см. рис. 2.7), расположенным около центромеры длинного плеча Х-хромосомы (Хq11 – 12). Эти рецепторы действуют однотипно – они связываются со специфической последовательностью геномной ДНК и стимулируют синтез мРНК (см. рис. 2.14). Андрогенный рецептор представляет собой полипептид, состоящий из 910 аминокислот с молекулярной массой около 98,5 кДа. Он относится к группе ядерных рецепторов и, связываясь с определенным участком ДНК, регулирует транскрипцию. Он состоит из 3 участков, имеющих различные функции: N-концевого, ДНК-связывающего и андроген-связывающего доменов. Есть данные о связи N-концевого участка последовательности рецептора с различной чувствительностью к андрогенам и предрасположенностью к раку простаты. Мутации в N-концевом участке гена могут быть ответственны за идиопатическое бесплодие у мужчин и являются факторами риска развития и метастазирования рака простаты (Tilley W. D. [et al.], 1996). Возрастное снижение уровня тестостерона в крови у мужчин с малым и средним количеством повторов CAG (15 – 20) происходит быстрее, чем при большом (25 – 30) их количестве (Krithivas K. [et al.], 1999).

Физиологическая роль эстрогенов для мужского организма не совсем понятна. Известно, что уровень эстрадиола в крови молодых мужчин сравним с таковым у женщин в ранней фолликулярной фазе менструального цикла и значительно выше, чем у женщин в постменопаузе. В организме мужчины обнаружены 2 типа эстрогеновых рецепторов: альфа и бета (Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А., 2009). Эстрогеновые рецепторы типа альфа находятся в аденогипофизе, яичках, печени, почках, костях и головном мозге. Рецепторы типа бета обнаружены в костях, хрящах, ЖКТ, щитовидной железе, простате, коже и мочевом пузыре. В последние годы проведены исследования, позволившие открыть не только два типа эстрогеновых рецепторов, но и создать лабораторную модель мыши с неактивными рецепторами к эстрогенам типа альфа или бета.

Известно, что эстрогены обеспечивают по механизму отрицательной обратной связи снижение секреции ФСГ и ЛГ. Эстрогены снижают амплитуду и частоту пульсирующей секреции ЛГ, вызывая снижение выработки тестостерона в яичках. Парадоксально, но именно эстрогены очень важны для маскулинизации плода во время пренатального периода его развития. У взрослых мужчин эстрогены являются стимуляторами либидо и сексуальной активности. Лечение мужчин с дефицитом ароматазы препаратами эстрогенов усиливало у них либидо, частоту сексуальных фантазий, мастурбационных и половых актов. Эстрогены индуцируют рост в пубертатном периоде путем усиления пульсирующей амплитуды секреции гормона роста. Эстрогены важны и для обеспечения мужской фертильности. Рецепторы к эстрогенам находятся в яичках, придатках яичек, семявыносящих путях, а также на поверхности сперматозоидов. При патологии рецепторов типа альфа фертильность у мыши (как лабораторной модели) снижается. В то же время при патологии рецепторов типа бета подобных нарушений не наблюдается (O’Donnel L. [et al.], 2001).

Однако наиболее выраженные изменения при дефиците эстрадиола происходят в метаболизме костной ткани. Дефицит эстрадиола приводит к тяжелому остеопорозу. В остеобластах имеется ароматаза и для обеспечения нормального костного метаболизма происходит превращение тестостерона в эстрадиол. Показана зависимость плотности костной ткани у пожилых мужчин от уровня эстрадиола (Van den Beld A. W. [et al.], 2000). В настоящее время большой интерес исследователей вызывает влияние эстрогенов на липидный спектр крови и состояние сердечно-сосудистой системы у мужчин. Полученные данные свидетельствуют о том, что эстрогены каким-то образом влияют на состояние миокарда у мужчин. Причем в одном исследовании выявлен повышенный риск инфарктов миокарда у мужчин с более высоким уровнем эстрадиола (Phillips G. B., 1996). Общеизвестно, что риск тромбоэмболических и кардиоваскулярных осложнений повышается на фоне эстрогенотерапии при лечении рака простаты.

Влияние эстрадиола на простату все еще до конца не изучено. В простате имеются оба типа эстрогеновых рецепторов. Причем тип альфа идентифицирован только в клетках стромы простаты, а тип бета – в строме и железистом эпителии. В настоящее время эстрогены рассматриваются как важный фактор патогенеза гиперплазии простаты. Однако при ведении пациентов с мужским транссексуализмом, получающих большие дозы эстрогенов, было обнаружено уменьшение размеров простаты на фоне эстрогенотерапии (Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А., 2009). Имеются данные, что эстрогеновые рецепторы типа бета могут иметь отношение к формированию андрогенонезависимых аденокарцином простаты, склонных к метастазированию. До настоящего времени окончательно не установлен характер изменения у мужчин синтеза эстрадиола с возрастом.

Все доказанные эффекты эстрадиола у подростков и мужчин изложены в табл. 2.4.

Регуляция эндокринной функции яичек (рис. 2.15) осуществляется гипоталамо-гипофизарной системой (Шабалов Н. П., 2003).

ГнРГ синтезируется и секретируется в нейронах аркуатных ядер гипоталамуса. Эти нейроны формируются за пределами гипоталамуса в области назальной пластинки вместе с обонятельными нейронами и в процессе эмбриогенеза мигрируют сначала в передние отделы мозга, где формируются обонятельные луковицы, а затем достигают места их окончательной локализации – аркуатных ядер. Нейроны секретируют ГнРГ под стимулирующим влиянием дофамина; серотонин, выделяемый эпифизом, тормозит продукцию ГнРГ.

У мужчин функционирует постоянный тонический центр секреции ГнРГ, у женщин – циклический (цирхоральный). Многочисленные биологически активные вещества ЦНС (нейропептиды, опиаты, моноамины, половые гормоны) могут менять амплитуду импульсов, но не их частоту.

ГнРГ стимулирует продукцию гонадотропных гормонов гипофиза – ЛГ и ФСГ. Вышеуказанные гормоны, а также ТТГ и плацентарный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) являются гликопротеинами, состоящими из общих для всех á-субъединиц и специфических â-субъединиц. Кроме того, ХГЧ и ЛГ имеют высокогомологичные â-субъединицы, что позволяет использовать для лечения больных более дешевые препараты ХГЧ. В первом триместре беременности секреция Т и АМГ осуществляется автономно, со второго триместра – под влиянием ХГЧ плаценты. В 13 недель начинается синтез ЛГ и ФСГ гипофизом и созревание нейросекреторных ГнРГ-секретирующих нейронов, а к третьему триместру беременности биосинтез и секрецию половых гормонов контролируют и плацентарный ХГЧ, и гонадотропные гормоны гипофиза. При этом концентрация Т в крови плода к 20-й неделе внутриутробного развития сопоставима с его уровнем у взрослых мужчин и постепенно уменьшается к концу беременности.