Джейн Плант - Антирак груди

Активизация протоонкогена для превращения в онкоген происходит несколькими способами: изменением ДНК в определенном месте хромосомы, увеличением числа нормальных протоонкогенов в клетке или вирусным вторжением [344] www.intouchlive.com/cancergenetics/onco.htm . Есть несколько генов «роста», которые при повреждении становятся онкогенами рака молочной железы и яичников. Один из них, ERBB2, кодирует белок эпидермального роста и связан с раком яичников и другими видами рака. С раком молочной железы связаны FGF3, кодирующий фактор роста фибробластов; MYC, кодирующий фактор, включенный в активизацию роста в клеточном ядре и имеющий отношение к раку яичников и толстого кишечника; и ROS1, кодирующий белки инсулиновых рецепторов в клеточной мембране. Местоположение протоонкогенов в конкретных участках конкретных хромосом определено в рамках проекта расшифровки генома человека.

В нормальных клетках гены-супрессоры опухолиподавляют неконтролируемое разрастание раковых клеток, но в случае мутации могут прекратить работу. BRCA-1 и BRCA-2 – важные примеры генов-супрессоров, которые, мутировав, повышают риск рака яичников и молочной железы. После первого издания этой книги о поведении генов BRCA стало известно гораздо больше. Об одном только гене BRCA-1 написано более двух тысяч статей в журналах с профессиональной экспертизой. Ученые узнали, что в своей нормальной, не мутировавшей форме этот ген оберегает ДНК от повреждения свободными радикалами, радиацией и другими вредными веществами. Белок BRCA-1 действует как сантехник, заделывая появляющиеся в геноме прорывы. Он физически связывается с поврежденной ДНК и посылает другие молекулы, чтобы собрать для нее нечто вроде аптечки. Ученые доказали, что отсутствие белка BRCA-1 не вызывает рак напрямую, но делает клетки более склонными к изменениям, которые могут привести к раку [345] Ludwig, T., Fisher, P., Ganesan, S. and Efstratiadis, 2001. Tumorigenesis in mice carrying a truncating BRCA1 mutation. Genes and Development , Vol. 15 (10), 1188–1193. , [346] Xu, X., Wagner, K.U., Larson, D., Weaver, Z., Li, C., Ried, T., Hennighausen, L., Wynshaw-Boris, A. and Deng, C.X. 1999. Conditional mutation of BRCA1 in mammary epithelial cells results in blunted ductal morphogenesis and tumour formation. Nature Genetics , Vol. 22 (1), 37–43. , [347] Paull, T.T, Cortez, D., Bowers, B., Elledge, S.J. and Gellert, M., 2001. Direct DNA binding by BRCA1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA , Vol. 98 (11), 6086–6091. . Предполагается, что белок BRCA-1 работает через межклеточную жидкость и взаимодействует с окружающими клетками, ограждая их от рака [348] Jensen, R.A., Thompson, M.E., Jetton, T.L., Szabo, C.I., van der Meer, R., Helou, B., Tronick, S., King, M.C., Page, D.L. and Holt, J.T., 1996. BRCA1 is secreted and exhibits properties of a granin. Nature Genetics , 12, 303–308; www.mc.vanderbilt.edu/cancer/research/roster/jensen.html .

В семьях с наследственным раком молочной железы найдено больше ста изменений в каждом из двух генов BRCA. Есть свидетельства связи этих мутаций с этносом. Три изменения генов, обнаруженных в семьях евреев ашкенази, позже в необычно высоком количестве были найдены в общей еврейской популяции [349] Struewing, J.P., Abeliovich, D., Peretz, T., Avishai, N., Kaback, M.M., Collins, F.S. and Brody, L.C., 1995. The carrier frequency of the BRCA1 185delAG mutation is approximately 1 percent in Ashkenazi-Jewish individuals. Nature Genetics , 11, 198–200; http://rex.nci.nih.gov/massmedia/back-grounders/ashkenazi.html , [350] Roa, B.B., Boyd, A.A., Volcik, K. and Richards, C.S., 1996. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nature Genetics , 14, 185–187; Oddoux, C., Struewing, J.P., Clayton, C.M., Neuhausen, S., Vrody, L.C., Kaback, M., Haas, B., Norton, L., Borgen, P. Jhanwar, S., Golgar, D., Ostrer, H. and Offit, K., 1996. The carrier frequency of the BRCA2 6174delT mutation among Ashkenazi Jewish individuals is approximately 1 %. Nature Genetics , 14, 188–190; http://rex.nci.nih.gov/massmedia/backgrounders/ashkenazi.html . Женщины, несущие одно из трех изменений, к семидесяти годам имели в среднем 56 % вероятности рака молочной железы по сравнению с 13 % вероятности у популяции США без мутировавшего гена.

Ген р53, часто относимый к генам-супрессорам опухоли, действует в клеточном ядре, запуская починку либо апоптоз. Повреждение гена р53, производящего белок, способный останавливать весь клеточный цикл, а значит, и цикл деления, пока повреждение ДНК не будет исправлено или не запустится сигнал к самоубийству клетки, считается ключевым фактором в возникновении человеческого рака. Более половины всех видов рака имеют мутации в гене р53, а значит, белок р53 в них не действует. Предполагается, что между 1955 и 1963 годами вирус SV40, разрушающий ген р53, загрязнил вакцины полиомиелита в США и, возможно, в других странах [351] www.mercola.com/2002/apr/27/sv40.htm .

Ныне существуют новые генные методы лечения, при которых используются высокие концентрации гена р53. Они переносят ген в вирусе и вводятся прямиком в плотные опухоли, часто в сочетании с химиотерапией. Побочные эффекты такого лечения минимальны. Метод испытывается в Америке на поздних стадиях рака молочной железы и в Китае для лечения нескольких видов рака – утверждается, что с большим успехом. Гендицин, лекарство, разработанное китайскими учеными, гораздо дешевле, чем последние западные препараты. К сожалению, не все раки имеют дефективный ген р53, и даже те, что имеют, не всегда поддаются лечению.

Рис. 2.1. Сигналы роста и запрета на рост в нормальных клетках

Часы клеточного цикла решают, должна клетка размножаться или нет (ген p53 может приказать клетке отремонтировать себя или покончить с собой)

В развитии рака существует три основные. стадии (рис. 2.2). На начальной стадии нормальная клетка входит в предраковое состояние, реагируя на агентов, разрушающих ДНК. Некоторые раки запускаются унаследованными клетками, которые уже повреждены, но в большинстве случаев повреждение вызвано факторами нашего образа жизни или состоянием окружающей среды.

За начальной следует стадия развития, когда в результате повреждения ДНК и клеточного деления первоначальная клетка превращается в популяцию предраковых. Третья стадия – стадия пролиферации – включает в себя трансформацию предраковых клеток в популяцию раковых [352] Hursting, S.D., Slaga,T.J., Fischer, S.M., DiGiovanni, J. and Phtans, J. M., 1999. Mechanism-based cancer prevention approaches: targets, examples, and the use of transgenic mice. Journal of the National Cancer Institute , 35, 2031–2038. .

У тела есть много механизмов и проверок для избавления от поврежденных клеток. То, что раковые клетки не просто выживают, но размножаются быстрее обычных, означает, что некий агент поддерживает и ускоряет их рост. В общем генезисе рака как заболевания крайне важны стадии развития и пролиферации.

Из различных факторов, повреждающих ДНК, факторы окружающей среды и вредные вещества – например, табачный дым – рассматриваются в главе о факторах образа жизни. Вирусы также способны менять ДНК человеческих клеток, имея для этого самые разные механизмы. Они могут превращать нормальные гены роста в гены, стимулирующие бесконтрольный клеточный рост и деление, выращивающие раковые клетки (онкогены). Облучение, в том числе медицинского характера, может менять природу химических веществ в организме, влияя на ДНК и вызывая генетические мутации, переходящие к потомкам.