Сатчин Панда - Циркадный код. Как настроить свои биологические часы на здоровую жизнь

● Аутофагия. Раковые клетки используют аутофагию, чтобы снабжать самих себя топливом. Как только что-то повреждается, они сразу же пожирают это и используют в качестве вторсырья. Как мы уже говорили, аутофагия регулируется внутренними часами, поэтому ее механизм включается только в определенные периоды суток, в частности в середине ночи, когда мы голодаем. Когда механизм аутофагии работает на повышенных скоростях, ему не хватает времени, чтобы собрать все поврежденные частицы, и иногда часть поврежденных митохондрий ускользает от его внимания. В свою очередь, эти поврежденные митохондрии производят больше свободных, или кислородсодержащих, радикалов и усиливают оксидативный стресс.

Выбор времени при лечении рака

Ваши циркадные ритмы имеют прямое отношение ко многим аспектам рака, включая профилактику и лечение. Мы знаем, что у работающих посменно людей, которые не соблюдают режим питания, сна, а также подвергаются воздействию света, повышен риск развития рака, и это наводит на мысль о том, что поддержание нормальных циркадных ритмов сможет обеспечить защиту от данного заболевания. Широкомасштабное ретроспективное исследование историй болезни пациентов с раком молочной железы, проведенное моей коллегой Рут Паттерсон из Онкологического центра Мурса при Калифорнийском университете в Сан-Диего, показало, что женщины, которые соблюдали регулярный распорядок питания и режим 11-часового ОВП, были в значительной степени защищены от этой формы рака 18. Точно известно, что ОВП ослабляет хроническое воспаление – одну из главных причин рака, поэтому вполне логично, что 11-часовой режим ОВП уменьшает риск развития рака груди. Мы считаем это открытие очень важным, поскольку независимые контролируемые исследования на людях, способные подтвердить получаемые нами данные о связи распорядка питания с риском рака, проводятся крайне редко.

Может ли простое изменение повседневных привычек замедлить рост опухоли? Мы считаем, что ответ может быть утвердительным и что ключом к успеху должно стать восстановление циркадных ритмов. Одна группа ученых провела такой эксперимент на мышах и получила положительные результаты. Они привили крошечную опухоль трем группам мышей. Первая группа жила при нормальном цикле света и темноты, в то время как у второй группы этот цикл менялся каждые несколько дней, словно мыши испытывали джетлаг или занимались посменной работой. Обеим группам был предоставлен постоянный доступ к пище и возможность питаться в любое время. Ученые установили, что более агрессивно опухоли росли у мышей, находившихся в условиях джетлага или посменной работы. Однако когда мышам из третьей группы создали такие же условия джетлага или посменной работы, но ограничили доступ к пище 12-часовым периодом, то всего за 7 дней рост опухолей замедлился на 20 процентов 19,20.

О том, что при лечении рака имеет значение время проведения химиотерапии, стало известно более 30 лет назад 21. В ходе одного из последующих исследований женщины на поздней стадии рака яичников получали два разных препарата, доксорубицин и цисплатин, в разное время, что в те годы являлось стандартным протоколом для пациенток с раком яичников. У женщин, которые принимали доксорубицин утром, а цисплатин вечером, наблюдались менее серьезные побочные эффекты, в то время как у женщин, принимавших цисплатин утром, а доксорубицин вечером, побочные эффекты выражались сильнее. Это было первое исследование, которое показало, что неправильное время приема лекарств может приводить к усугублению побочных эффектов 22.

С тех пор авторы многих исследований с использованием других лекарств для лечения иных видов рака приходят к такому же заключению: время приема противораковых препаратов действительно может влиять на эффективность терапии. В ходе одного из таких исследований пациентам с раком кишечника вводили оксалиплатин с помощью микро-инфузионной помпы. Каждый час медленно вводилось небольшое количество препарата, а самая большая доза поступала в 4 часа ночи. При таком распределении доз в течение суток положительная реакция на препарат наблюдалась даже у тех пациентов, которые не реагировали на предыдущий курс химиотерапии 23.

Фактор выбора времени имеет значение даже в случае удаления опухоли. Например, если опухоль добралась до печени, тогда вместе с опухолью удаляется почти половина органа. После операции нормальные клетки печени должны активно делиться и расти, чтобы печень выросла до нормального размера и могла успешно справляться со своими функциями. В Японии одна группа исследователей удаляла у мышей две трети печени либо утром, либо в конце дня. У мышей, которым операцию проводили в конце дня, регенерация печени происходила быстрее, чем у тех, которых оперировали утром 24.

Некоторых раковых больных приходится подвергать тотальному облучению тела (ТОТ), чтобы разрушить раковые клетки в тех местах, до которых трудно добраться с помощью химиотерапии или хирургических инструментов; обычно этот метод применяется против рака, обнаруженного в нервной системе, костях, коже и, у мужчин, в яичках (семенниках). Иногда ТОТ проводится, чтобы ослабить или подавить иммунную систему, особенно если человеку вводят донорские стволовые клетки или костный мозг. Иммунная система пациента воспринимает эти клетки как чужеродные и пытается уничтожить их, препятствуя достижению цели лечения. Кроме того, ТОТ используется для уничтожения пораженного болезнью костного мозга, чтобы освободить место для роста новой мозговой ткани. Однако у ТОТ много негативных побочных эффектов, включая выпадение волос, тошноту, рвоту и кожную сыпь. Дело в том, что радиация, призванная убивать раковые клетки, заодно повреждает ДНК нормальных клеток; когда ДНК не регенерируется, клетки могут умереть.

Несколько лет назад мы провели простой эксперимент на лабораторных мышах и обнаружили, что клетки кожи и волос мышей ремонтируют все поврежденные ДНК в вечернее время. Затем мы пошли еще дальше и посмотрели, что происходит, когда животные подвергаются тотальному облучению тела в разное время суток. Одна группа мышей получала дозу радиации утром, а другая – такую же дозу вечером. Мыши, которых облучали по утрам, как и ожидалось, потеряли 80 процентов волосяного покрова. Те же, которых облучали по вечерам, сохранили 80 процентов волосяного покрова. Дело в том, что вечернее облучение согласовывалось с их циркадными часами, поэтому вызванные облучением повреждения ДНК быстро устранялись и у клеток волос восстанавливалась нормальная функция 25.

Самая новая идея в области исследования связи рака с циркадными ритмами заключается в том, чтобы разработать такие препараты, которые будут напрямую связаны с молекулами часов и станут восстанавливать функцию циркадных часов в опухолях, где эти часы работают очень плохо. Первое исследование показало, что у пациентов с раком мозга и нормальным уровнем содержания часовых белков в опухолях показатели выживаемости выше, чем у больных с низким уровнем часовых белков в опухолях 26. В нашей лаборатории мы реактивировали часы в опухолях мышей, когда использовали для лечения глиобластомы препарат, стимулирующий функцию часового гена 27. Когда мышам прививали глиобластомы, опухоли росли агрессивно и через несколько дней увеличивались почти в десять или пятнадцать раз. Но у мышей, которые получали «часовой» препарат, наблюдались выраженное замедление роста опухоли и более высокая продолжительность выживания. Но самое главное заключается в том, что «часовой» препарат был более эффективным, чем стандартное лекарство для лечения раковых больных, которое получала вторая группа мышей.