Барух Морис Ассаэль - Дьявольский ген

С годами оценка тяжести муковисцидоза поменялась. Когда-то дети умирали, немногие могли достигнуть зрелого возраста. Но в ситуации наметился прогресс благодаря ряду обстоятельств. Сегодня болезнь можно диагностировать на ранних стадиях, во многих странах и почти во всей Италии существуют программы скрининга новорожденных, позволяющие выполнять диагностику в первые недели жизни. Даже при отсутствии специальной терапии лечение оказывает все больший эффект. В наиболее тяжелых случаях, как крайняя мера, альтернативой может служить пересадка легких, которая может значительно продлить жизнь. Но с повышением качества диагностики был сделан вывод, что существуют относительно легкие формы, и что речь не идет непосредственно о детской болезни. В настоящее время несколько случаев диагностировано у взрослых. Все это привело к тому, что оценка выживаемости на сегодняшний день намного выше, чем считалось ранее. Многим пациентам больше 40 лет. Согласно расчетам, в ближайшее десятилетие более 60 % пациентов достигнут зрелого возраста и больные смогут прожить более 50–60 лет. К тому же во многих случаях качество жизни сегодня относительно высокое. Все эти изменения произошли благодаря переходу от диагноза, ставящегося на основе симптомов, что выявлялось только у наиболее тяжелых пациентов, к диагнозу на основе генетики и молекулярных исследований, с помощью которых можно распознать болезнь даже у людей с минимальными симптомами. Распространение неонатального скрининга привело к тому, что сейчас муковисцидозом признаются формы заболевания, которые в прошлом таковыми не считались.

Муковисцидоз – это хороший пример того, как болезнь, вызванная одним-единственным геном, может быть генетически сложна и иметь самую разную клиническую тяжесть. Известные мутации гена многочисленны: сегодня мы близки к тому, чтобы распознавать порядка 2000 из них. Не все имеют одинаково тяжелые последствия, и это объясняет, например, почему у некоторых пациентов не наблюдается дисфункция поджелудочной железы, а только легочная недостаточность; почему у одних симптомы проявляются с рождения, а у других – в зрелом возрасте. Известны случаи, когда диагноз ставился пожилому человеку после того, как болезнь была обнаружена у внука. Нередко встречаются больные братья, которые, унаследовав одни и те же мутации гена от родителей, имеют разные формы заболевания: один тяжело болен, в то время как другой ведет почти нормальный образ жизни. Это можно объяснить тем, что братья не являются совершенно идентичными, и даже получив от родителей одни и те же мутации гена муковисцидоза, они могут быть очень разными в том, что касается остального генетического наследства. Болезнь может протекать очень похожим образом только у идентичных близнецов. Этот феномен известен уже давно. Несколько членов одной семьи могут быть поражены одной и той же болезнью, но разной тяжести. Активность других генов, называемых генами-модификаторами, может влиять на выраженность какого-либо признака. Существование генов-модификаторов может только допускаться, но не может быть доказано. Известно, что они должны быть, но точно неизвестно, какие они. Случай моногенного заболевания, чье клиническое выражение модулируется генами-модификаторами, отличается от случая полигенного заболевания, происхождение которого зависит не от мутаций в одном лишь гене, а от более сложной генной структуры. Эти открытия осложняют картину, поскольку свидетельствуют о скудном генетическом детерминизме даже в случае моногенных заболеваний, таких как те, которые мы до сих пор обсуждали.

Не будем вдаваться в технические детали, главное – учитывать эти понятия, задумываясь о стратегиях профилактики муковисцидоза. Классическая генетика Менделя была скорее детерминистской: каждый ген ответственен за какую-либо функцию: «один ген – одна болезнь». Подобные примеры существуют, и, по счастливой случайности, генетика позволила Менделю понять принцип генетической передачи некоторых признаков гороха, который позже лег в основу объяснения генетики животных и человека. Но, как это часто случается, скоро выяснилось, что реальность намного более сложна. Генетика высших организмов намного менее детерминистская, чем о ней думают. В ней не существует простой и прямой связи между генетической мутацией и тяжестью заболевания, которое она провоцирует. Во многих человеческих болезнях кажущиеся простыми признаки имеют сложное и непредсказуемое выражение. Если бы муковисцидоз был тяжелым заболеванием с детства, со смертностью в раннем возрасте, с таким течением болезни, которое возможно лишь замедлить, отсрочив смерть на 5-10 лет, при этом стоимость лечения была бы обременительной, немногие сомневались бы в необходимости ее профилактики. Но нужно ли таким же образом предупреждать и формы, совместимые с (почти) нормальной жизнью, которые обнаруживались бы только у взрослых людей?

Располагая очень точной эпидемиологией по региону Венето, в Центре Вероны мы заметили, что в начале 2000-х годов количество больных новорожденных стало значительно сокращаться. До этого на протяжении многих лет их количество оставалось стабильным, на среднем уровне (примерно один больной ребенок из 2750 новорожденных), но теперь их стало меньше. Учитывая, что речь идет о редком заболевании, не так-то просто установить частотность, потому что достаточно нескольких случаев, чтобы спровоцировать сильную изменчивость от года к году. Сначала мы были встревожены, думая, что что-то перестало работать в сложной системе диагностики при рождении. Длившаяся несколько месяцев проверка всех аналитических и статистических аспектов убедила нас в том, что данные были реальными и что их надо было внимательно контролировать на протяжении длительного времени. Мы сравнили эту статистику с данными по другим регионам мира, чтобы понять, присутствует ли там аналогичное явление, и встретили его в Бретани, регионе Франции, с которым мы легко могли сравнить данные, учитывая схожесть наших систем санитарного надзора. В обоих регионах наблюдалось сопоставимое сокращение заболеваемости, но в Бретани это явление приписывалось пренатальной диагностике, то есть абортам, которые система сбора данных региона Венето если не исключала, то, во всяком случае, подвергала сомнению. Потребовалось еще несколько лет наблюдения и внимательного анализа данных по региону, чтобы понять, что мы столкнулись с неожиданным и сложным явлением {48} 48 Scotet V., Assael B.M., Dugueperoux I., Tamanini A., Audrezet M.P., Ferec C, Castellani C. Time trends in birth incidence of cystic fibrosis in two European areas: data from newborn screening programs. «J Pediatr», 2008. 152: 25–32. Castellani C, Picei L., Tamanini A., Girardi P., Rizzottie P., Assael B.M. Association between carrier screening and incidence of cystic fibrosis, «JAMA», 2009. 302: 2573–2579. .