Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

Не исключено, что смерть от рака также запрограммирована, имея своей целью очистку популяции от особей, допустивших накопление слишком многих ошибок в своей ДНК. В противном случае эти ошибки могли бы привезти к появлению в потомстве тех безнадежных монстров, о которых пишет Льюис применительно к бактериям[185]. Идея о том, что рак может быть тем способом, каким популяция стремится избавиться от особей с повышенным мутационным грузом, была высказана С.С. Соммером в 1994 [340] и затем развита В.Н. Манских [425,426] и А.В. Лихтенштейном [424,226,417] (см. также [226]).

Среди возражений «пессимистов» есть одно, на которое «оптимисты» до сих пор действительно затрудняются дать окончательный ответ. Это вопрос о том, каким образом программа старения могла быть отобрана естественным отбором, если она контрпродуктивна для индивида.

Как должно быть ясно из изложенного выше, когда речь шла о быстром феноптозе, существует целый ряд контрпродуктивных программ, которые, несмотря на очевидный вред для организма, закрепились в геномах живых существ в процессе биологической эволюции. Среди них не только смерть сразу после размножения, но и быстрое старение многих однолетних растений. В последнем случае выявлены гены, необходимые для убийства растений после созревания семян, и идентифицирован один из ядов, используемых как орудие такого убийства — абсцизовая кислота. От всех этих явлений старение животных отличается лишь своим более медленным темпом.

Одна из возможностей, объясняющих отбор контрпродуктивных программ, состоит в том, что они осуществляются бифункциональными белками, несущими, наряду с функцией, вредной для организма, также и другую, чрезвычайно полезную функцию, исчезновение которой летально. Так, цитохром с участвует в апоптозе, вызванном АФК, которые, по нашему мнению, играют ключевую роль в старении животных. Эту свою контрпродуктивную функцию (участие в процессе старения) цитохром с осуществляет, выйдя из митохондрий в цитозоль и взаимодействуя там с белком Apaf-1. Казалось бы, мутация, инактивирующая ген цитохрома с , могла бы предотвратить старение и, тем самым, дать преимущества мутантному животному в борьбе за существование. Однако у цитохрома с есть и другая, «светлая» функция — перенос электронов по дыхательной цепи митохондрий. Исчезновение цитохрома с привело бы к остановке митохондриального дыхания, как если бы животное отравили цианидом. Интересно, что связывание цитохрома с с Apaf-1 и его партнерами по дыхательной цепи (цитохромом с1 или цитохромоксидазой) идет за счет ионного взаимодействия «венчика» катионных групп лизинов цитохрома с с анионными группами дикарбоновых кислот Apaf-1 [395], цитохрома с1 и цитохромоксидазы [444]. Быть может, эволюцией был отобран для участия в старении именно цитохром с , поскольку этот небольшой (всего 104 аминокислоты) однодоменный белок уже участвовал в жизненно важной функции — дыхании и мутация в соответствующем гене, нарушающая взаимодействие цитохрома с с Apaf-1, с высокой вероятностью приводила бы к нарушению также и функции дыхания. Тем не менее, в нашей группе было показано, что замена одного из лизинов из катионного венчика цитохрома с (К72) на триптофан дает белок, полностью активный в дыхательной функции, но образующий неактивный комплекс с Apaf-1. Мутант K72W in vivo оказался вполне жизнеспособным (как и полученные из него фибробласты [305,428]). В настоящее время исследуется старение мутантных мышей.

Альтернативная функция обнаружена и у белка Apaf-1.

Выяснилось, что он вовлечен в каскад процессов, обеспечивающих остановку клеточного цикла (т. е. деления клеток) в ответ на повреждение ДНК. При этом Apaf-1 перемещается из цитозоля в клеточное ядро, где взаимодействует с чек-пойнт-киназой 1 [398]. Следующий фермент все в том же апоптозном каскаде, где участвует цитохром с и Apaf-1, - это каспаза 9. Кроме апоптоза, она оказалось необходимой для дифференцировки стволовых клеток в мышечные [233]. Абсцизовая кислота, вызывающая гибель однолетних растений, — фитогормон, регулирующий целый ряд жизненно-важных процессов у растений, таких как развитие зародыша, размножение, деление клеток и их удлинение, защита от стрессов и т. д. Так что не спешите называть это вещество «смертельным ядом». Кстати, абсцизовая кислота обнаружена в мозге и других тканях млекопитающих, где её функция остается пока совершенно не ясной [176,31] [14].

Итак, очевидная вредность программы старения для индивида еще не означает, что она не могла быть отобрана эволюцией. Несомненный факт состоит в том, что контрпродуктивные программы существуют и, стало быть, старение вполне может быть одной из таких программ.

Если старение — программа, то почему она действует так не точно: почему, например, одни индивиды живут заметно дольше (или, наоборот, короче) других индивидов того же вида? Этот вопрос часто ставят противники концепции старения как программы. Мы специально исследовали данную проблему вместе с известными геронтологами Л.А. и Н.С. Гавриловыми [411]. Было проведено сравнение сроков а) начала менструаций, б) прекращения менструаций и в) смерти одних и тех же женщин в США. В каждом из трех случаев значения разброса были нормированы на среднюю величину того возраста, когда происходит каждое из этих трех событий. Оказалось, что разбросы для начала и прекращения менструаций практически совпадают. Это — существенное указание, что признак онтогенеза (начало менструаций) ведет себя так же, как признак старения (исчезновение менструаций). Для смертности разброс был несколько выше, но все еще того же порядка. Отмеченное превышение неудивительно, так как смерть наступает не только из-за старения, но и по причинам, не зависящим от возраста.

Еще один аргумент геронтологов-пессимистов: «Зачем программировать старение, если организм столь сложен, что все равно рано или поздно износится и сломается?» [446]. Однако далеко не очевидно, что системы, отобранные миллиардами лет биологической эволюции, должны сами по себе приходить в негодность в те краткие сроки, которые отпущены для жизни индивида (см. мнение Дж. Уильямса [384] в эпиграфе к этому разделу). Так, бактерии, найденные в залежах кристаллической соли, которым ~250 млн. лет, оказались вполне жизнеспособными [373]. Один из белков кристаллинов в хрусталике кита может существовать, будучи однажды синтезированным, не менее 200 лет, причем единственное изменение, обнаруженное за это время, — спонтанная L-D-изомеризация составляющих его аминокислот (для аспартата — 2 % за каждые 10 лет) [101].