Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

1) Перечисленные воздействия имеют плеотропный характер, т. е. влияют на большую группу параметров, связанных только одним: все они служат различными признаками старения.

2) Эти воздействия (за исключением каталазы, где такого анализа не проводилось) имеют как профилактический, так и терапевтический эффект, т. е. они не только предотвращают (или хотя бы замедляют) старение, но и в какой-то мере обращают (лечат) определенные его проявления, если старческая патология не зашла слишком далеко.

3) Увеличение средней или медианной продолжительности жизни под действием любого из четырех воздействий всегда больше, чем максимальной её продолжительности. В случае SkQ1, где это было специально исследовано, такие соотношения объясняются тем, что многие злокачественные опухоли оказываются устойчивыми к геропротектору.

4) SkQ1, мышечная нагрузка и доставка каталазы в митохондрии эффективны в замедлении прогерии, вызванной мутацией в корректорском домене митохондриальной ДНК-полимеразы. Что касается ограничения питания, то оно пока еще не было исследовано на «мутаторных» мышах.

В целом, все эти наблюдения отлично согласуются с гипотезой о запрограммированном старении и могли быть предсказаны в рамках концепции Д. Хармэна, высказанной еще в 1972 г. [124] о том, что именно митохондриальные АФК играют ключевую роль в старении организма.

Лучше умереть по всем правилам, чем выздороветь против правил! (реплика незадачливого лекаря Баиса в комедии Мольера «Любовь-

целительница»)

Ряд случаев острого феноптоза, рассмотренных в начале нашей книги (гл.1.2), можно оценить как «гримасы полового размножения», когда смерть одного и тем более обоих родителей после спаривания (самцы) и появления потомства (самка) стимулируют эволюцию, т. к. увеличивают вероятность разнообразия этого потомства. Другой пример альтруистического самоубийства — когда кто-то из родителей жертвует собой, спасая потомство. Еще один случай острого феноптоза — самоликвидация заразившейся особи, чтобы не стать источником распространения заразы в семье, сообществе или популяции.

В медицинской практике бытует понятие внезапной смерти после кризиса. Она наступает, когда критическая ситуация уже позади, и, казалось бы, ничто не предвещает трагической развязки. Не исключено, что здесь мы тоже имеем дело с острым феноптозом. Но в чем мог бы быть его эволюционный смысл?

Некоторое время тому назад один из авторов этой книги сформулировал принцип, названный «самурайским» законом биологии: «Лучше умереть, чем ошибиться» или в развернутой форме: «Сложные биологические системы снабжены программами самоликвидации, которые активируются, когда данная система оказывается опасной для любой другой системы, занимающей более высокое положение в биологической иерархии». В качестве одного из следствий этого закона может быть утверждение, что любое критическое состояние организма, когда он уже не гарантирует сохранность своего генома и в случае выздоровления может наплодить потомство с ошибками в этом геноме, оказывается сигналом к самоликвидации организма, т. е. феноптозу [323,440].

Представляется вполне возможным, что механизм острого феноптоза, как и механизм медленного феноптоза (старения), использует митохондриальные АФК в качестве интермедиата [38].

В качестве модели для проверки возможности участия митохондриальных АФК во внезапной смерти после кризиса Д.Б. Зоров и его коллеги в нашей группе выбрали инфаркт почки крысы. У животного удаляли одну почку, а другую лишали кровоснабжения в течение 90 минут. Такая операция приводила к тяжелой почечной недостаточности: резко повышались уровни креатинина и мочевины в крови, уменьшалась клубочковая фильтрация и ресорбция ионов кальция. К седьмому дню эти параметры нормализовались у крыс, оставшихся в живых. Но таких было только 30 %. Большинство животных гибло, причем 50 % всех погибших приходилось на 2–4 день после операции, когда маркеры почечной недостаточности уже снижались и, казалось бы, организм шел на поправку. Однократная инъекция SkQ1 или его родаминового аналога SkQR1 (1 мкмоль SkQ на кг веса) накануне операции полностью предотвращала смертность (рис. II.8.2.1) [264,410,328,263,418].Следует отметить, что в эксперименте, показанном на этом рисунке, SkQR1 снижал маркеры почечной недостаточности, а SkQ1 — практически не влиял на эти параметры [418]. Создавалось впечатление, что оперированные крысы умирали не от почечной недостаточности как таковой, а по какой-то другой, отставленной во времени причине, появившейся в результате этой недостаточности.

Рис. II.8.2.1SkQ спасает от гибели крыс с одной почкой после лишения кровообращения оставшейся почки в течение 90 мин. SkQ1 или SkQR1 были инъецированы за сутки до операции. Данные Д.Б. Зорова и сотр. [410].

Дальнейшие опыты группы Д.Б. Зорова, Е.Ю. Плотникова и их коллег показали благоприятное действие SkQR1 на течение таких почечных патологий, как пиелонефрит, рабдомиолиз и отравление антибиотиком гентамицином [263,433,453,265]. При этом выяснилось, что в определенных условиях SkQR1 можно заменить на C12R1, не содержащий пластохиноновой группировки (см. выше, рис. II.7.2.1). Как мы уже отмечали, исследование механизма антиоксидантного действия SkQ1 обнаружило, что в малых количествах он действует как гаситель свободно-радикальных интермедиатов перекисного окисления кардиолипина, а в несколько б0льших количествах — как мягкий разобщитель, стимулирующий жирно-кислотный протонофорный цикл на стадии переноса через мембрану аниона жирной кислоты [301]. В дальнейшем выяснилось, что децилродамин-19, входящий в состав SkQR1 и его аналог C12R1 служат катионными протонофорами даже в отсутствие жирных кислот [4]. Это навело на мысль, что в случаях, когда терапевтическим действием обладает C12R1, его можно заменить на обычный протонофор, применив его в небольших концентрациях. Опыты подтвердили такое предположение (в качестве разобщителя был взят динитрофенол) [433]. В этой связи следует упомянуть о продлении жизни дрозофилы [431] и мыши [39] малыми дозами динитрофенола.

В опытах групп О.И. Писаренко и Н.К. Исаева[328,432,315,370] были исследованы и другие модели ишемии/реперфузии, не имеющие отношения к почечной патологии, а именно экспериментальные инфаркт миокарда и инсульт у крыс. Как в том, так и в другом случае был отмечен благоприятный эффект SkQ1 или SkQR1. Подобные эффекты не имели отношения к старению, т. к. были получены на молодых животных. Можно предположить, что SkQ в этих случаях блокировал острый феноптоз, индуцированный общим кризисом организма.