Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

Другой кандидат — гипотетический ювенильный гормон, концентрация которого падает с возрастом, разрешая митохондриям постепенно повышать уровень своих АФК. Одним из кандидатов здесь может быть мелатонин (см. раздел II.6.6.2). И вполне может статься, что когда-нибудь старение будут лечить именно мелатонином. Большим сторонником этой идеи является знаменитый итальянский геронтолог В. Пьерпаоли [262]. Однако в этом случае надо получить прямые свидетельства того, что старение действительно связано с возрастным падением уровня мелатонина. Кроме того, следует помнить, что в данном случае мы пытаемся искусственно навязать организму отмену программы, записанной в его генах. Не исключено, что организм страхует себя от несвоевременной (с точки зрения реализации этой программы) стабилизации уровня мелатонина, и введение гормона вызовет контрмеры, которые примет организм, пытаясь все же выполнить программу старения. Такой контрмерой может стать активация ферментативного расщепления мелатонина в клетках организма. Огромным преимуществом SkQ1 по сравнению с гормоном или любым природным регулятором служит то обстоятельство, что это — чужеродное соединение, не прибегающее к помощи каких-либо биологических систем на пути к своему адресу — внутренней мембране митохондрий. Накопление SkQ1 в месте назначения есть следствие чисто физических обстоятельств: наличия Δψ на внутренней митохондриальной мембране («минус» внутри органеллы) и очень высокого сродства SkQ1 к мембране. Пока митохондрия жива, на ее мембране существует Δψ, генерируемая дыханием или Н+-АТФ-синтазой. Исчезновение этой Δψ есть сигнал к митофагии, т. е. поглощению митохондрии аутофагосомой с дальнейшей ее деградацией [237].

Специальные опыты показали, что в тех очень малых концентрациях SkQ1, которые используются для терапии, это соединение не индуцирует синтез цитохрома Р450 в микросомах печени, чем отличается от α-токоферола (витамина Е) [429]. Последний, будучи также как и SkQ1 антиоксидантом, содержащим хинон, но не имеющим положительного заряда и потому неспособным накапливаться в митохондриях под действием Δψ, вводится в организм в гораздо больших, чем SkQ1, количествах для достижения измеримого эффекта. Эти количества, как показали наши опыты, индуцируют синтез цитохрома Р450 [408], превращающего избыток α-токоферола в канцерогенные продукты.

Итак, из четырех известных на сегодня способов замедлить старение организма применение SkQ1 имеет пока что очевидные преимущества. Это не означает, однако, что с SkQ1 уже все ясно. SkQ1 — новое вещество, биологические и даже химические свойства которого изучены еще далеко не полностью. Опыты на животных, проведенные в рамках нашего «мегапроекта», не исчерпали всего разнообразия проявлений старения млекопитающих и поэтому не позволяют утверждать, что SkQ1 тормозит развитие любых таких проявлений. Более того, в некоторых случаях уже ясно, что SkQ1 эффективен в рамках лишь ограниченного периода жизни.Так, SkQ1 тормозит исчезновение тимуса, ускоренное у прогерических крыс линии OXYS по сравнению с нормой. Однако с течением времени тимус в конце концов все же резко уменьшается в размерах даже у животных, получавших SkQ1 [408,242]. Терапевтическое действие SkQ1 на уже развившиеся катаракту и ретинопатию у крыс OXYS ослаблено у очень старых крыс (двух лет и старше). На дрозофилах было обнаружено, что для продления жизни насекомых достаточно скармливать им SkQ1 в течение первой недели жизни. При этом SkQ1 был неэффективен, если дрозофилы получали препарат в течение пятой недели, но проявлял свое действие, если его добавляли в пищу, начиная с 30-го дня и далее в течение всей оставшейся жизни [343]. Возможно, что в поздних возрастах действие программы старения приводит к нарушениям контроля качества белков или других аспектов жизнедеятельности, а это, в свою очередь, имеет следствием накопление ошибок, которые уже не могут купироваться последующим введением SkQ (см. выше, раздел II.6.3).

Большую роль в действии SkQ1 на такой параметр, как продление жизни, играет линия подопытных животных. Как показали опыты, проведенные на мышах в стерильном виварии, где действие SkQ1 на старение иммунной системы оказалось несущественным для выживания из-за отсутствия инфекций, SkQ 1 не влиял на продолжительность жизни самок аутбредных мышей SHR и инбредных мышей BALB/с и, но увеличивал продолжительность жизни самцов инбредных линий. Сказанное не означает, что самки мышей в стерильном виварии вообще не подвержены геропротекторному действию SkQ 1. В этом виварии наш препарат резко увеличивал период жизни, когда у самок наблюдались регулярные эстральные циклы, и тормозил развитие такого старческого изменения, как увеличение массы сердца [2]. Еще одна инбредная линия мышей, 129/sv, имела в контроле б0льшую продолжительность жизни, чем мыши других линий и аутбредные мыши, причем у самок регулярные эстральные циклы сохранялись практически до самой смерти, как если бы они получали SkQ1. По-видимому, программа старения у этой линии заторможена даже без введения искусственного антиоксиданта.

Вообще линии инбредных животных обычно отягощены грузом мутаций, которые не компенсируются половым размножением из-за генетической близости половых партнеров. Все они — результат длительной череды «внутрисемейных браков», что отрицательно сказывается на фенотипе. Это может создавать трудности при попытках удачно повторить опыт на другой линии организмов того же вида, особенно если речь идет о такой в общем-то необязательной функции, как запрограммированное старение индивида. Не случайно, в частности, что попытки продлить жизнь мышей таким воздействием, как ограничение питания, дают не всегда одинаковый (а иногда и просто курьезный) результат. Например, Ч.-Ю. Лиао и соавторы (США) [188] сравнили продолжительность жизни инбредных мышей 41 различной линии. В каждой линии было изучено 20 животных: по 5 самцов и самок, евших вдоволь либо ограниченных в питании на 40 %. Мышей содержали по пять животных в одной клетке. Как показал опыт, длившийся более трех лет, ограничение питания увеличивало продолжительность жизни у 21 % линий мышей в случае самок и у 5 % линий в случае самцов. У 26 % линий (самки) и 27 % линий (самцы) происходило уменьшение продолжительности жизни, а в остальных линиях, которых было большинство, ни у самок, ни у самцов достоверного эффекта ограничение питания не вызывало. Подобный результат вряд ли может быть отнесен к неожиданным. По мнению нашего известного зоолога

С.П. Маслова, мышей (особенно самцов) нельзя держать такими малыми группами как 5 животных в одной клетке. В такой небольшой компании достаточно оказаться одному скандалисту, и он отравит жизнь всем остальным: соседи будут жить меньше из-за постоянного стресса. Этот эффект приведет к резкому увеличению разброса данных по величинам продолжительности жизни. Особенно плохо дело с мышами, которые недоедают и поэтому находятся в состоянии постоянного беспокойства, обостряющего социальные конфликты с «сокамерниками».