Журнал Наука и Техника (НиТ) - «Наука и Техника» [журнал для перспективной молодежи], 2007 № 07 (14)

Злокачественной опухоли для роста требуются кислород и питательные вещества Клетки опухоли начинают производить белковые молекулы — фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), которые способствуют росту новых сосудов и капилляров, доставляющих в опухоль необходимое «топливо» Прорастание новых сосудов вокруг опухоли стимулирует ее рост, а также способствует попаданию раковых клеток в кровяное русло с последующим развитием вторичных опухолей — метастазов

Факторы роста совершенно необходимы здоровому организму для восстановления кровотока при различных повреждениях, но их избыток может стать роковым для онкологического больного. Повышение синтеза ФРЭС стимулирует метастазирование опухолей — под воздействием этого вещества раковые клетки выходят в кровяное русло и распространяются по всему организму. С другой стороны, ФРЭС играет и положительную роль — прорастающие в опухоли сосуды формируют в ней своеобразный мягкий скелет, который удерживает клетки на месте, не давая им метастазировать.

Кстати, при недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается — ведь организму нужно скомпенсировать гипоксию увеличением кровотока. Отсюда можно сделать вывод об увеличении риска онкологических заболеваний при снижении концентрации кислорода в воздухе из-за уничтожения зеленых насаждений, загрязнения окружающей среды и т. д. Также доказано, что молекулы, вырабатывающиеся в организме человека при стрессе, одновременно стимулируют синтез ФРЭС. Этот факт наводит на мысли о пагубной роли нервного напряжения в возникновении раковых опухолей.

По счастью, помимо молекул, способствующих прорастанию опухоли сосудами, в организме синтезируются и собственные факторы, препятствующие росту сосудов (ингибиторы). В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов. При многих серьезных заболеваниях организм как бы теряет контроль над поддержанием этого равновесия. Смещение равновесия в сторону избыточного формирования новых сосудов происходит при онкологических заболеваниях, диабете, ревматоидном артрите и т. д. При таких опасных недугах, как заболевания коронарных артерий, инсульт, напротив, скорость роста новых сосудов явно ниже нормы.

Первым известным природным веществом, тормозящим рост новых сосудов, стал гликопротеин тромбоспондин, вырабатываемый различными клетками, в том числе и клетками стенок кровеносных сосудов. Тромбоспондин тормозит размножение и прикрепляемость эндотелиальных клеток, сдерживая таким путем рост капилляров.

Клиницистам-онкологам давно известно, что первичная опухоль сдерживает рост метастазов. Эффективное подавление или хирургическое удаление первичной опухоли ведет к бурному росту опухолей вторичных. Причина этого явления оставалась неизвестной, пока первооткрыватель роли ангиогенеза в опухолевом росте Фолкман не высказал предположение, что первичная опухоль выделяет какое-то вещество, сдерживающее прорастание сосудов в своих «детках», не давая метастазам расти. Гипотеза блестяще подтвердилась. В 1994 году американец Майкл О’Рейли выделил из мочи мышей с привитой карциномой вещество, которое подавляло рост капилляров. Оно представляет собой фрагмент молекулы содержащегося в крови белка плазминогена. Соединение назвали «ангиостатином» (стабилизирующим сосуды). Оказалось, что при удалении первичной опухоли фактор, сдерживающий рост метастазов, исчезает. В результате вторичные опухоли начинают быстро прорастать новыми сосудами и развиваться. В 1997 году тот же О’Рейли при исследовании культуры клеток злокачественной опухоли гемангиоэндотелиомы выделил еще один мощный блокатор формирования кровеносных сосудов — эндостатин. Это вещество является частью молекулы полипептида коллагена. Эндостатин активирует программируемую гибель эндотелиальных клеток и, вероятно, тормозит процесс их активации, размножения и миграции.

Помимо тромбоспондина, ангиостатина и эндостатина в органах и тканях животных исследователи обнаружили множество веществ, которые подавляют рост капилляров. К таким веществам относятся некоторые гормоны, фрагменты гепарина и др. Из известных природных ингибиторов можно назвать интерфероны, которые, кстати, борются и с вирусами. Однако, как названные вещества, так и многие другие свойственные организму продукты обмена веществ обладают многофункциональным действием и из-за побочных эффектов не могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов. Тем не менее интерес ученых к этой группе соединений не ослабевает.

Долгое время противораковая терапия была направлена лишь на подавление роста опухолевых клеток и усиление иммунного ответа. Сейчас уже ясно, что без формирования новых сосудов не может быть роста злокачественных опухолей. Лишенные возможности стимулировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли перестают расти. Поэтому появился новый класс ангиостатиков, то есть лекарств, тормозящих прорастание новых кровеносных сосудов. Такие соединения очень перспективны для борьбы со злокачественными опухолями на любой стадии их развития. Более того, существующие сейчас препараты эффективны по отношению к определенным опухолям, а блокаторы роста сосудов могут стать универсальным средством противораковой терапии, причем тем более эффективными, чем злокачественнее опухоль. Естественно, что первоначально при поиске блокаторов ангиогенеза предпочтение исследователей было отдано природным веществам, присущим организму, поскольку они, как принято считать, не вызывают побочных эффектов. Применение природного ингибитора ангиостатина у животных резко подавляло рост таких опухолей, как меланома, гемангиома, карциномы различной локализации, фибросаркома и др. Ангиостатин переводит опухоль сначала в «сонное» состояние, а затем активирует в ней «клеточное самоубийство» — апоптоз. Особенно эффективно применение ангиостатина в сочетании с обычно используемыми химиотерапевтическими средствами. Введение препаратов сразу после операции существенно снижает риск метастазирования.

На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагилдин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка ( Б). А— контрольный образец

По противоопухолевой активности другой природный ингибитор — эндостатин — сильнее, чем ангиостатин. Уже в малых дозах он предотвращает метастазирование крупных опухолей, а в больших — оказывает мощное тормозящее действие на рост первичных опухолей, таких, как карциномы, саркомы и меланома, вызывая в некоторых случаях их полную гибель. Очевидно, после разработки методов получения ангиостатина и эндостатина в промышленных масштабах эти препараты получат широкое клиническое применение, поскольку существенных побочных реакций при их использовании даже в больших дозах пока не выявлено.