Сэмюел Стернберг - Трещина в мироздании [litres]

Сомнений в том, что редактирование клеток человеческих эмбрионов в конце концов станет достаточно безопасным для клинического использования, практически нет. Микрохирургические операции, такие как оплодотворение инъекцией сперматозоида в яйцеклетку и забор биологического материала из эмбрионов для предимплантационной генетической диагностики (ПГД), уже стали обычными процедурами в клиниках репродуктивного здоровья. Техника введения CRISPR-систем также была оптимизирована для эмбрионов животных и множества типов клеток человека. Возможно, самая большая проблема – это обеспечение точности работы самого CRISPR. Но с учетом результатов новейших исследований кажется, что и эта задача – как сделать CRISPR-систему для редактирования генов достаточно точной, чтобы она изменяла только целевой ген и только так , как было запланировано, – скоро будет решена.

Насколько точным должен быть CRISPR, чтобы он стал безопасен для использования в человеческих эмбриональных клетках? Очевидно, необходимо исключить любое действие, способное запустить редактирование ДНК в участках, изменение которых не предполагалось (как это иногда случается при использовании CRISPR и других технологий редактирования генома). Но дело в том, что риск подобных случайных генетических изменений существует в любой момент жизни человека и эта угроза, вероятно, гораздо более серьезна, чем любой возможный отрицательный эффект от CRISPR.

Наша ДНК постоянно меняется, в ней самопроизвольно появляются случайные мутации. Такие естественные мутации – главные двигатели эволюции, но они же могут служить причиной наследственных заболеваний. Каждый раз, когда в наших клетках во время их деления удваивается ДНК, в их геном закрадывается от двух до десяти новых мутаций [267] I. Martincorena and P. J. Campbell, “Somatic Mutation in Cancer and Normal Cells”, Science 34 (2015): 1483–1489. . В организме каждого человека появляется примерно миллион мутаций в секунду [268] M. Porteus, “Therapeutic Genome Editing of Hematopoietic Cells”, презентация на Inserm Workshop 239, CRISPR-Cas9: Breakthroughs and Challenges , Bordeaux, France, April 6–8, 2016. , а в органах, таких как эпителий тонкого кишечника, где клетки активно пролиферируют (то есть делятся и растут), практически каждая “буква” в геноме к шестидесяти годам изменится минимум однажды хотя бы в одной клетке [269] M. Lynch, “Rate, Molecular Spectrum, and Consequences of Human Mutation”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (2010): 961–968. . Мутационный процесс начинается с первого мгновения оплодотворения, и по мере того как единственная клетка зиготы поделится на две, эти две – на четыре, четыре – на восемь и так далее, новые мутации, накопленные клеткой и ее потомками, будут в точности скопированы и переданы каждой новообразованной клетке растущего организма. Даже половые клетки, из которых получается эмбрион, – яйцеклетка матери и сперматозоид отца – приобретут новые мутации, которых не было в клетках зародышевого пути их предков. Получается, что каждый из нас начинает жизнь с пятьюдесятью, а то и сотней случайных мутаций, возникающих de novo (“заново”) в половых клетках наших родителей.

Любые мутации, которые CRISPR может – случайно или специально – внести в геном, почти наверняка растворятся в море колоссальных генетических изменений, происходящих в каждом из нас с момента рождения и до смерти. По выражению одного автора, “редактирование генов будет каплей в водовороте перестановок, происходящих в геноме самопроизвольно” [270] S. Pinker in P. Skerrett, “Experts Debate: Are We Playing with Fire When We Edit Human Genes?”, STAT News , November 17, 2015. . Если CRISPR сможет с высокой степенью вероятности устранить болезнетворную мутацию в эмбрионе и при этом риск внесения другой, непредусмотренной мутации в какое-то место генома будет незначительным, то потенциальная польза заметно перевесит вероятные опасности.

Еще больше обнадеживает тот факт, что у нас есть средства защиты от этих непреднамеренных мутаций – по крайней мере, когда речь идет о редактировании эмбриональных клеток. Одно из таких средств – ПГД, посредством которой можно будет обнаружить редкие нежелательные мутации уже после того, как CRISPR отредактировал геном, – но перед тем, как растущий эмбрион имплантируют в матку будущей матери. Еще один метод, который может стать доступным в будущем, – полное избегание нецелевых мутаций за счет редактирования генома первичных женских и мужских половых клеток, а не эмбрионов. Хотя эта технология все еще находится в зачаточном состоянии, эксперименты на мышах показали, что яйцеклетки и сперматозоиды можно вырастить в лаборатории из стволовых клеток и затем использовать их для оплодотворения [271] Q. Zhou et al., “Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro”, Cell Stem Cell 18 (2016): 330–340; K. Morohaku et al., “Complete In Vitro Generation of Fertile Oocytes from Mouse Primordial Germ Cells”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113 (2016): 9021–9026. . Благодаря исключению патогенных мутаций с помощью CRISPR и тщательному поиску нецелевых мутаций до момента оплодотворения ученые могут гарантировать, что для размножения используются только половые клетки с геномом заданного состава. И пусть у нас до сих пор нет возможности провести подобную процедуру на людях, кажется вполне вероятным, что научный прогресс за следующее десятилетие даст нам такую возможность.

Чтобы повысить точность редактирования геномов эмбриональных клеток, предстоит решить множество проблем, но передовая наука говорит нам о том, что вряд ли какие-то из этих проблем будут настолько серьезными, что заставят нас отказаться от технологии. Учитывая скорость, с которой процедура была отработана на мышах и обезьянах, и то, насколько мы близки к решению оставшихся технических проблем, сложно отрицать, что редактирование клеток эмбрионов в том или ином виде однажды станет достаточно надежным для того, чтобы применить этот метод на людях, – или, во всяком случае, рисков тут будет не больше, чем и при естественном размножении без вмешательства технологий.

Конечно, если мы намереваемся внести наследуемые изменения в геномы эмбриональных клеток, нужно учитывать не только точность, с которой технология редактирует геном, но и то, будут ли последствия этого редактирования такими, как мы хотели. Мы уже знаем, что некоторые “поправки”, которые ученые намереваются внести в гены с терапевтическими целями, имеют побочные действия. К примеру, редактирование у эмбриона гена CCR 5 может сделать человека, который разовьется из этого эмбриона, устойчивым к ВИЧ, но более восприимчивым к вирусу лихорадки Западного Нила [272] J. K. Lim et al., “CCR5 Deficiency Is a Risk Factor for Early Clinical Manifestations of West Nile Virus Infection but Not for Viral Transmission”, Journal of Infectious Diseases 201 (2010): 178–185. . Исправление обеих мутантных копий гена бета-глобина у людей, страдающих от серповидноклеточной анемии, избавит их от этой болезни, но одновременно лишит их мутации, защищающей от малярии [273] M. Aidoo et al., “Protective Effects of the Sickle Cell Gene Against Malaria Morbidity and Mortality”, Lancet 359 (2002): 1311–112. . Есть и другие примеры того, как редактирование генов может одновременно оказывать и положительное, и отрицательное действие на организм. Ученые сейчас предполагают, что наличие одной мутантной копии гена, неполадки в котором вызывают муковисцидоз [274] E. M. Poolman and A. P. Galvani, “Evaluating Candidate Agents of Selective Pressure for Cystic Fibrosis”, Journal of the Royal Society 4 (2007): 91–98. (это заболевание проявляется при наличии двух мутантных копий), обеспечивает лучшую защиту от туберкулеза – инфекционного заболевания, которое в XVI–XIX cтолетиях было причиной 20 % всех смертей в Европе. Даже варианты генов, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, могут давать их носителю определенные преимущества – лучшие умственные способности, эпизодическая и рабочая память в молодом возрасте [275] Такие сопряженные со старческими деменциями мутации остаются в популяции, поскольку они не снижают число потомков человека: в репродуктивном возрасте связанные с ними болезни еще не проявляются. [276] E. S. Lander, “Brave New Genome”, New England Journal of Medicine 373 (2015): 5–8. .