Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Для изучения физиологических движущих сил этих явлений на генетической модели мышей с дефицитом часовых генов Per1 и 2 наблюдалась выраженная потеря суточных колебаний бактериальной адгезии (прикрепления) (Тайсс и др., 2016). Когда Per1-/Per2-дефицитные мыши подвергались своевременному кормлению, в котором мыши имели доступ к пище только в определенную фазу суток, нормальные колебания микробиоты восстанавливались.

Применение антибиотиков у мышей уменьшило количество мукозально-ассоциированных бактерий и их колебательное поведение. Ранее было показано, что тактовые колебания транскриптома сопровождаются ритмическим ремоделированием состояния хроматина (Волмерс и др., 2012). В то время как общая транскрипционная ритмичность ККЭ не была связана с истощением микробиоты, несколько специфических локусов (H3K4me2, H3K4me2, H3K27ac) отличались между колонизированными и мышами с истощенным микробиомом, причем несколько сотен усилителей теряли и приобретали ритмичность при лечении антибиотиками (Тайс и др., 2016). Кроме того, бактериальная колонизация мышей-гнотобионтов вызывала значительное увеличение ацетилирования Н4 и нескольких гистонных метилирований. Напротив, некоторые участки метилирования гистона были уменьшены у колонизированных мышей, по сравнению с мышами-гнотобионтами. Интересно, что влияние микробиоты кишечника на гистоны было связано с бактериальной продукцией КЦЖК, в то время как добавление мышам-гнотобионтам КЦЖК в отсутствие микробной колонизации моделировало многие из эпигенетических изменений, наблюдаемых при колонизации мышей-гнотобионтов.

Эпигенетические модификации, связанные с микробиомом, влияющие на предрасположенность к заболеваниям.

Как уже упоминалось выше, микробиом имеет важное значение для нормального развития хозяина и поддержания множества физиологических аспектов, а также для передачи сигналов хозяину в условиях меняющейся окружающей среды. Однако микробиом также может оказывать вредное воздействие на здоровье хозяина, когда его состав и функции изменяются. В этом разделе мы обсудим вклад микробиоты в патологии и заболевания, которые опосредованы, в частности, модификацией нормальных эпигенетических механизмов хозяина на примере нескольких многофакторных состояний болезни.

ВЗК – это группа хронических, возникающих спонтанно, системных воспалительных заболеваний, которые включают болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и неспецифический колит. Они обычно появляются в молодом возрасте и характеризуются периодами ремиссии и рецидива. Исследования геномных ассоциаций выявили 163 различных локуса, которые связаны с риском или защитой от развития БК и ЯК, причем значительное число этих локусов (110 из 163) являются общими для обоих заболеваний (Иман и др., 2016).

Тем не менее связанные с ВЗК генетические неблагоприятные полиморфизмы (варианты) присутствуют у многих людей, у которых не развивается ВЗК (Хаттенховер, 2014). Очевидно, что генетика не может полностью объяснить возникновение этих заболеваний. Роль микробиоты в ВЗК хорошо изучена. Аномальная связь между микробными сообществами кишечника и иммунной системой была определена как основной дефект, который может привести к хроническому воспалению кишечника (Эсквит и Паури, 2010).

Убедительные доказательства указывают на то, что кишечное воспаление при ВЗК возникает в результате взаимодействия кишечной микробиоты с иммунными отделами слизистой кишечника, что позволяет предположить, что кишечная микробиота является существенным фактором в развитии воспаления при ВЗК (Манихан и др., 2012).

Многие исследования были сосредоточены на микробном составе кишечника при ВЗК и продемонстрировали количественные и качественные изменения в составе, свидетельствующие о дисбиозе. Основные изменения, наблюдаемые в микробиоме кишечника пациентов с ЯК и БК, включают снижение видового разнообразия бактерий, снижение стабильности популяции, а также чрезмерную или недостаточную экспрессию конкретных видов.

Один из механизмов, посредством которого взаимодействия хозяина и микробиоты могут регулировать транскриптом хозяина, вызван связанным с микробиотой изменением эпигенетического ландшафта кишечной и иммунной клеточной генетики. Исследование на близнецах и другие эпидемиологические исследования показали, что эпигенетические процессы могут играть важную роль в возникновении ВЗК (Келлермайер и др., 2010).

В некоторых работах было показано, что гиперметилирование генов, связанных с ЯК, участвует в патогенезе этого заболевания. Например, было упомянуто, что промоторная область генов MDR1 и PAR2 гиперметилируется в слизистой оболочке толстой кишки больных ЯК, и это коррелировало с тяжестью заболевания (Тахара и др., 2009). Кроме того, происходит снижение метилирования ДНК, вызывающее повышенную активность провоспалительного гена IFNα, который был обнаружен в Т-клетках у больных ВЗК, по сравнению с нормальным контролем (Гонски и др., 2009).

Несколько исследований продемонстрировали прямую связь между микробиомом кишечника и эпигенетическими состояниями хозяина в контексте ВЗК. Одно исследование, упомянутое выше, показало, что мыши-гнотобионты демонстрируют накопление клеток iNKT, что делает их более восприимчивыми к ВЗК, по сравнению с контрольными мышами. Накопление iNKT у мышей-гнотобионтов было вызвано гиперметилированием в гене Cxcl16, а микробная колонизация у новорожденных мышей-гнотобионтов снижала гиперметилирование гена Cxcl16 до уровня нормы, защищая их от повышенных рисков к ВЗК.

В совокупности эти исследования демонстрируют, что микробиом может оказывать модулирующее воздействие на эпигеном хозяина, приводя к изменениям, влияющим на восприимчивость к ВЗК.

Канцерогенез – это многофакторный процесс, подверженный влиянию генетических и экологических факторов и склонный возникать при воспалении. Было предложено, что эпигенетическое перепрограммирование микробиомом вносит свой вклад в патофизиологию рака (Ли и др., 2012). Предполагалось, что микробиом кишечника тесно взаимодействует с неопластической (опухолевой) тканью (Дежея и др., 2014) и вызывает канцерогенез либо непосредственно, либо через повышение воспалительных реакций, приводящих к канцерогенезу (Жанг и др., 2013).

Было показано в работе (Ванг и др.,2017), что:

• фактор вирулентности FadA, продуцируемый микроорганизмом Fusobacterium nucleatum, стимулирует пролиферацию и рост эпителиальных клеток;

• бактериальный токсин фрагилизин (fragilysin) активирует онкоген c-Myc;

• макрофаги, инфицированные Enterococcus faecalis, вызывают хромосомную нестабильность в энтероцитах, что у иммунокомпрометированных мышей приводит к опухолям.