Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Рис. 26. Показана связь бактериальных метаболитов, в частности, полисахарида А группы бактерий Bacteroides fragilis, а также КЦЖК – бутирата, пропионата, ацетата с клетками иммунной системы – дендритными, наивными Т-клетками, которые дифференциируются в Т-хелперы – Treg. Наличие достаточного количества наивных Т-клеток необходимо для иммунной системы, чтобы постоянно реагировать на незнакомые патогены.

Было высказано предположение, что индукция Treg имеет важное значение в условиях in vivo, поскольку кормление мышей питанием, обогащенным бутиратом, улучшило их состояние при Т-клеточно-зависимом экспериментальном колите. Кроме того, бутират, доставляемый через клизму или обогащенной крахмалом диетой, индуцировал ЦНС-1-зависимое увеличение Treg в толстом кишечнике мышей, на которых воздействовали антибиотиками, и индуцировал более высокое количество белка Foxр3.

INKT – Т-клеточная линия, которая распознает небольшое разнообразие гликолипидных антигенов. После активации клетки iNKT участвуют в регуляции различных иммунных реакций, соединяя врожденный и приобретенный иммунитет (Бреннан и др., 2013). Было показано, что количество iNKT значительно больше в толстом кишечнике стерильных мышей или мышей, получавших антибиотики, чем у контрольных мышей (Олзак и др., 2012). Такое повышение iNTK связано с более высокой восприимчивостью к колиту, также повышенное количество iNKT в легких вызывало более тяжелый аллергический ответ дыхательных путей при астме.

Восстановление числа iNTK может быть достигнуто, если колонизация была в раннем, но не во взрослом возрасте. Эпигенетическое метилирование может участвовать в регулировании iNTK микроорганизмами, однако микробные механизмы и конкретные микроорганизмы, приводящие к этим эффектам, остаются пока неизвестными.

Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) – это группа лимфоцитов, которые вовлечены в быстрое цитокин-зависимое реагирование организма во время воспалительного процесса. ВЛК относятся к лимфоидной линии кроветворной системы, но не экспрессируют Т-клеточный рецептор, вследствие чего им недостает антигенной специфичности. ВЛК, экспрессирующие рецептор интерлейкина-7, участвуют в иммунном ответе, управляют тканевым гомеостазом [50] Гомеостаз – тенденция системы к поддержанию внутренней стабильности, обусловленная согласованной реакцией ее частей на любую ситуацию или стимул, которые потенциально могут нарушить ее нормальное состояние или функцию. и воспалением (Уолкер и др., 2013). ВЛК обычно делятся на три группы.

Состав, развитие и функция кишечных ВЛК были связаны с колонизацией кишечника микробиомом, который может регулировать функцию ВЛК прямо или косвенно (Сонненберг и Артис, 2012). В недавней работе (Гури Бенари и др., 2016) одноядерный РНК IL-7Ra-позитивной клеточной популяции из тонкого кишечника мышей идентифицировал 15 кластеров транскрипции ВЛК, отличающихся различными транскрипционными состояниями в трех классических подмножествах ВЛК.

Важно отметить, что микробиом кишечника, по-видимому, участвует в регуляции 7 из 15 вновь выявленных транскрипционных состояний ВЛК. Истощение микробиома антибиотиками широкого спектра действия или его отсутствие у стерильных мышей ( гнотобионтов [51] Гнотобионты – безмикробные животные и животные, выращенные в стерильных условиях в период после рождения. Используются для экспериментальных целей. ) индуцировало изменения в тысячах областей H3K4me2 в семи подмножествах ВЛК. Колонизация или истощение микробиома индуцирует глобальные эпигенетические профили (Гури Бенари и др., 2016). Механизмы, посредством которых эти микробиом-индуцированные эпигенетические модификации воздействуют на транскрипционный ландшафт ВЛК, до сих пор остаются неизвестными.

Клетки иммунной системы, называемые натуральными киллерами (NK), – это эффекторные лимфоциты, которые контролируют развитие опухоли и микробную инфекцию. Образованные NK-клетки могут стать полностью функциональными с помощью прайминга – процесса, который вызван мононуклеарными фагоцитами, такими как дендритные клетки (DC) (Лукас и др., 2007).

Незрелые NK-клетки у мышей-гнотобионтов увеличивались в количестве, в то время как колонизация симбионтными (полезными) бактериями была необязательна для их развития, дифференцировки и созревания. Однако прайминг NK-клеток у мышей-гнотоионтов или мышей, получавших антибиотики, не выявил эффекторных функций, цитотоксичности и продукции цитокинов (Ганал и др., 2012).

NK-клетки также необходимы для иммунной защиты против вирусных инфекций, таких как цитомегаловирус мыши (MCMV) (Бирон и др., 1999). Мыши-гнотобионты не имели правильной защиты NK против инфекции MCMV, но эта защита появлялась при колонизации бактериями. Во время вирусной инфекции у мышей-гнотобионтов дендитным клеткам (DC) не удалось повысить экспрессию генов IL-15 или IL-15Ra, что свидетельствует о том, что их восходящая стимуляция IFN-I была отменена, тем самым не обеспечивая сигналы праймера для NK-клеток (натуральные киллеры были не активны и не обеспечивали защиту против вируса).

Вызванная вирусом стимуляция дендритных клеток (DC) у колонизированных микробиотой мышей, но не у мышей-гнотобионтов, приводила к быстрому росту воспалительных факторов NF-κB-p65, IRF3 и РНК-полимераза II к промоторным областям генов Ifnb1, Tnf и IL-6. Вероятно, это было связано с дефектом хроматина, препятствующим правильной транскрипционной активации в отсутствие колонизации микробиома.

В некоторых работах описано эпигенетическое действие КЦЖК на макрофаги.

Обработанные липополисахаридами( ЛПС) [53]бактерий макрофаги костного мозга выделяют большое количество провоспалительных цитокинов.

Однако при инкубации с бутиратом уровни NO, IL-6 и IL-12p40 были существенно снижены (Чанг и др., 2014). При пероральном введении мышам, получавшим антибиотики, бутират индуцировал аналогичное снижение транскриптов IL-6, Nos2, IL-12a и IL-12b в макрофагах. Бутират увеличил ацетилирование гистона H3 макрофага. Кроме того, промоторные области Nos2, IL-6 и IL-12b характеризовались повышенным ацетилированием гистона 3 лизина 9 и уменьшали присутствие РНК-полимеразы-II, связанной с репрессией транскрипции генов. Таким образом, бутират-опосредованное ингибирование HDAC может участвовать в регуляции активации макрофагов.