Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Некогда (во времена охотников-собирателей и ранее) гены, контролирующие воспаление, способствовали защите от чрезмерных «нападок» микроорганизмов на тело человека. Чуть позже, в эру сельскохозяйственной революции (начиная с 12–10 тыс. лет назад), люди начали жить скученно, это приводило к распространению инфекций, эпидемий, которые порой уничтожали большую часть населения поселений, а впоследствии городов.

В нынешние времена человек обзавелся вакцинами и антибиотиками, мощными химическими препаратами и практикует сверхгигиену для того, чтобы еще более эффективно противостоять микроврагам. С завидным постоянством при этом проигрывает битву. Односторонняя гонка вооружений, затеянная человеком против микроорганизмов, привела к тому, что «маленькие» враги научились приспособляться – появляются все более коварные варианты резистентности (устойчивости) у патогенных микроорганизмов к антибиотикам, мутации вирусов идут с большим постоянством, развивается дисбиоз, который приводит к глобальным последствиям для здоровья и психики.

Нынешняя история с коронавирусом, в которой еще будут раскрыты многие аспекты, показывает, что определенное количество людей умерли, потому что антибиотикотерапия оказалась бессильной вследствие резистентности бактерий. Вирусная инфекция привела к бактериальному поражению органов, а бактерии отказались подвергаться действию современных препаратов, так как ранее к ним успешно приспособились. В результате погибли люди…

Дисбаланс микробиома, называемый дисбиозом, связан с риском развития общих заболеваний, включая метаболический синдром (ожирение, сахарный диабет 2-го типа. Ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и др.), инфекции, аутоиммунные заболевания и рак. Однако механизмы, раскрывающие влияние микробиома на физиологию хозяина, остаются не вполне ясными. Последние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические модификации являются средствами, при помощи которых микробиом может воздействовать на хозяина как в обычных, так и в патологических условиях.

НАУЧНО

Было показано, что колонизация кишечникамикроорганизмами [41] Колонизация кишечника микроорганизмами начинается с появлением ребенка на свет; в результате у каждого человека формируется индивидуальная, присущая только его организму кишечная микрофлора, выполняющая функцию физического и иммунологического барьера между организмом хозяина и окружающей средой. от младенчества до зрелого возраста имеет решающее значение для нормального развития и функционирования нескольких звеньев иммунной системы (Тайсс и др., 2016). Кишечный микробиом не только регулирует местные кишечные иммунные реакции, но и может оказывать расширенное воздействие на системные иммунные реакции (Зоет и др., 2014).

Последние данные указывают на эпигенетические эффекты, опосредованные микробными компонентами в управлении клетками иммунной системы.

Среди иммунных клеток есть регуляторные Т-клетки( Treg) [42] Т-клетки (Treg) – Т-хелперы 3 (Тreg, Т-регуляторы, Т-супрессоры) – экспрессируют на поверхности молекулы CD25* и экспрессируют транскрипционный фактор Foxp3, выделяют интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста-beta (TGF-beta) и угнетают иммунный ответ (Источник: «Википедия»). , клетки-супрессоры, играющие важную роль в предотвращении аберрантной (патологической) иммунной реакции и связанных с ней аутовоспаления и аутоиммунитета, а также в саморегуляции антипатогенных иммунных реакций. Если этих клеток – Treg – достаточно в организме, то аутоиммунные болезни [43] Известные аутоиммунные заболевания – аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, псориаз, системная красная волчанка, бронхиальная астма, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и еще порядка 140 заболеваний. , как правило, себя не проявляют, но, если их не хватает, аутоиммунная агрессия может появляться в виде избыточной реакции иммунной системы на собственные ткани и органы.

Дифференцировка Treg происходит в тимусе и на периферии. В кишечнике Treg необходимы для подавления аберрантной активации CD4+ Т-клеток, нацеленных на комменсальные бактерии [44] Комменсальные бактерии могут проявлять как полезные, так и патогенные свойства в организме хозяина, в отличие от условно полезных – симбионтов и условно патогенных – патобионтов . (Поури и др., 1993), и их уровень значительно снижается в толстом кишечнике мышей гнотобионтов (со стерильным, не заселенным микроорганизмами кишечнике) (Геукин и др., 2011).

Было описано, что КЦЖК( короткоцепочечные жирные кислоты – бутират, пропионат, ацетат), производимые микроорганизмами, регулируют нормальное количество и функцию Treg в кишечнике и его лимфоидной ткани, тем самым влияя на приобретенные иммунные реакции кишечника (Смит и др., 2013). КЦЖК в кишечнике образуются в процессе ферментации сложных углеводов (в т. ч. клетчатки) комменсальными бактериями, например, такими, как Clostridium. В частности, 17 штаммов клостридий человеческого организма производят КЦЖК или другие метаболиты, которые приводят к увеличению количества Treg в кишечнике (Нарушима и др., 2014).

Бутират – КЦЖК, произведенный комменсальными бактериями человека и мышей, действует как ингибитор гистондезацетилазы (HDAC) (Давье, 2003), который изменяет транскрипционную доступность ДНК, упакованной в нуклеосому, приводя к рекрутированию РНК-полимеразы, тем самым облегчая транскрипцию (Тсе и др., 1998).

У мышей, получавших рацион, обогащенный бутиратом, наблюдалось повышенное количество IL-10 [45] IL-10 – противовоспалительный цитокин, белок. -продуцирующих Treg без каких-либо изменений в индукции Т-хелперов [46] Т-хелпер – (от англ . Helper – помощник) – T-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Активируют Т-киллеры, B-лимфоциты, моноциты, NK-клетки, презентируя им фрагменты чужеродного антигена при прямом контакте, а также гуморально, выделяя цитокины. – Th1- [47] (Th1) Т-хелперы 1 – преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя макрофаги; основной выделяемый цитокин – интерферон-гамма; , Th2- [48] (Th2) Т-хелперы 2 – активируют В-лимфоциты, способствуя развитию гуморального иммунного ответа; продуцируют интерлейкины 4, 5 и 13; и Th17 [49] (Th17) Т-хелперы 17 – подтип Т-хелперов, который в больших количествах продуцирует провоспалительный (вызывающий воспаление) цитокин – IL-17. Показана роль Th17-клеток в развитии аутоиммунной патологии. -клеток (Фурусава и др., 2013). Когда CD4+ Т-клетки подвергались воздействию бутирата, промоторы 70 транскрипционных факторов были высоко ацетилированы по сравнению с контрольными образцами, что свидетельствует об изменении эпигенетического ландшафта, индуцированного бутиратом. Среди высокоацетилированных элементов был промотор гена FoxP3.