Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Еще сильнее «подсластили» обстановку полное отсутствие преподавательских или административных обязанностей, мотоцикл Norton Commando 850 и гранты от Национальных институтов здравоохранения и Национального онкологического института, которые позволили Эллисону изучать тему, по-настоящему его интересовавшую: недавно открытые Т-лимфоциты.

– То было фантастическое время в науке, потому что иммунологию понимали довольно плохо, – вспоминает он. – Ну, все, конечно, знали, что у нас есть иммунитет, потому что вакцины работали. Но никто не знал особых подробностей.

Никто не знал, в частности, как именно T-лимфоциты распознают больные клетки. Эллисон прочитал практически все имевшиеся научные статьи на эту тему, затем – те статьи, на которые в них ссылались.

– Поначалу я подумал: я идиот, я не могу понять, что там говорится. А потом подумал: нет, это они идиоты – они не понимают, о чем говорят!

Когда чего-то не понимаешь, кажется, что ты – идиот. Но возможно, идиоты те, кто просто не знает, о чем говорит.

Существовал целый ряд теорий о том, как именно Т-лимфоциты распознают антигены 11. Самая популярная теория гласила, что у каждого Т-лимфоцита свой уникальный рецептор (специфическое сочетание белков, выступающих над поверхностью Т-клетки), который «видит» конкретный антиген, вырабатываемый больной клеткой, наводится на него и соединяется, как ключ с замком. Теория вполне правдоподобная, но никто еще не нашел ни одного рецептора. Если они существуют, их должно быть великое множество, раскиданное среди всех неучтенных белков, торчащих над поверхностью Т-лимфоцита (их настолько много, что новым присваивают только номера, как новооткрытым звездам) 12. Эти «рецепторные» белки должны быть молекулами, конфигурация которых напоминает двойную цепочку. В нескольких лабораториях были совершенно уверены, что рецепторы будут выглядеть так же, как и на B-лимфоцитах. Эллисон считал это глупостью.

– Люди из Гарварда, Джонса Хопкинса, Йеля и Стэнфорда говорили, что уже нашли молекулу, являющуюся рецептором Т-лимфоцита, – вспоминает Эллисон. – Большинство из них считали, что раз B-лимфоциты делают антитела, значит, в Т-лимфоците рецептор тоже должен быть похож на антитело 13.

Впрочем, как бы рецептор ни выглядел, если вам удастся его найти, то, скорее всего, вы сможете им и манипулировать. Управляйте рецептором Т-лимфоцита – и сможете выбирать, что именно должна атаковать иммунная машина-убийца. Результат может иметь большие последствия для человечества и сделать имя любому, кто его добьется.

У Т-лимфоцитов есть особый рецептор, который позволяет ему «видеть» специфический антиген.

Эллисон считал, что Т-лимфоциты – не просто подвид B-лимфоцитов, «которые убивают». Если Т-лимфоциты существуют (а они существуют) и отличаются от B-лимфоцитов (они отличаются), то главный смысл – именно в этих различиях. Молекулярная структура рецептора, который помогает Т-лимфоцитам «видеть» специфический антиген, должна быть одним из ключевых отличий от структуры рецепторов у B-лимфоцитов; эти рецепторы должны выглядеть иначе, потому что работают по-другому и выполняют другие задачи.

Эллисона осенило, когда он сидел на заднем ряду и слушал лекцию на эту тему, которую проводил академик из «Лиги плюща».

Все вдруг показалось невероятно очевидным: если он сможет найти способ сравнить B-лимфоциты с Т-лимфоцитами, разработать лабораторный эксперимент, который столкнет один тип клеток с другим, чтобы их одинаковые поверхностные белки взаимно нейтрализовали друг друга, то рецептором будет молекула, которую не нейтрализуют. По сути, он искал иголку в стогу сена и решил для этого сжечь стог и просеять пепел. То, что останется, и будет искомой иголкой.

Он торопливо вернулся в лабораторию и приступил к работе.

– Я добился успеха с первого же раза, – рассказывает он. – Нашел ту штуку, которая есть на Т-лимфоцитах, но отсутствует на B-лимфоцитах или каких-либо других клетках 14, – значит, это и есть рецептор Т-лимфоцитов!

Он показал, что рецептор является двухцепочечной структурой, состоящей из альфа– и бета-цепочки, и написал научную статью.

Эллисон надеялся, что его опубликует один из ведущих рецензируемых исследовательских журналов 15. Но ни в Cell, ни в Nature, ни в других рецензируемых журналах из «списка А» не захотели опубликовать данные младшего научного сотрудника из Смитвилла, штат Техас.

– Наконец мне удалось опубликовать результаты в новом журнале под названием Journal of Immunology.

Это, конечно, не Science и не New England Journal of Medicine, но журнал печатался, и его читали во всем мире 16.

– В конце статьи я сказал: «Возможно, это антигенный рецептор клетки, а вот причины, по которым я считаю, что это действительно антигенный рецептор T-лимфоцита», и привел весь список, все причины.

Эллисон сумел доказать экспериментально, что Т-лимфоциты – это не подвид В-лимфоцитов, а самостоятельный вид. Он даже нашел рецептор Т-лимфоцитов. Осталось только научиться им манипулировать.

То было смелое заявление, связанное с самой горячей темой в иммунологии.

– И никто ничего не заметил, – говорит Эллисон. – За исключением одной лаборатории.

Эту лабораторию возглавляла Филиппа «Пиппа» Маррак, известный биолог из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Ее лаборатория (которой она управляла совместно с мужем, доктором Джоном Капплером) еще не идентифицировала рецепторы T-лимфоцита, но у них была методика, с помощью которой можно проверить правильность результатов Эллисона. Доктор Маррак воспроизвела эксперимент Эллисона и попала именно на тот белок, который идентифицировал Эллисон, и ни какой другой. Это был шок, особенно учитывая, что результаты были получены в лаборатории, о которой Маррак ничего не слышала. По словам Эллисона, она позвонила ему и сказала, что организует Гордоновскую конференцию – элитное собрание за закрытыми дверями, что-то вроде «научного Давоса». Она пригласила его устроить презентацию на собрании; Эллисон понял, что его позвали в высшую лигу.

Гордоновская конференция помогла дерзкому молодому ученому добиться определенной известности, и он стал приходящим профессором в Стэнфордском университете. После того, как Т-клеточный антигенный рецептор (ТКР) был обнаружен, и описали его двухцепочечную молекулярную структуру, началась гонка за новым призом: «чертежами» этих белков, закодированными в генах ДНК Т-лимфоцита.

– К этому времени мы как раз научились работать с ДНК и клонировать гены, так что все пытались клонировать этот ген [Т-клеточного рецептора], – вспоминает Эллисон. – Это был настоящий священный грааль иммунологии в течение лет двадцати, а то и двадцати пяти, и никто не разгадал загадку. Все очень торопились, вы не представляете, что там творилось. Ну, все же понимали, что в конце пути маячит Нобелевская премия.