Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

– Это было настоящее мучение, – вспоминает Эллисон. Он приходил каждый день и видел, что опухоли в клетке A увеличивались. Он измерял каждую опухоль штангенциркулем и отмечал результаты в таблице, затем переходил к клетке B и видел то же самое – у мышей росли опухоли. Та же история была и с клетками C и D. Куча мышей, куча цифр, и все они двигались в одном и том же направлении. Стопроцентный провал.

Неужели его студент, так торопившийся в отпуск, испортил еще и этот эксперимент? Эллисону казалось, словно он пятится назад. В сочельник он пришел в лабораторию и долго смотрел на четыре клетки с мышами; у всех них стабильно росли опухоли.

– Я сказал: «Да ну на хрен, не буду ничего больше измерять. Надо отдохнуть».

Для иммунной реакции всегда требуется время. Не важно, была это вакцинация или заглушение сигнала «стоп» у Т-лимфоцитов. Система работает очень похоже.

Вернувшись через четыре дня, он обнаружил, что ситуация в клетках резко изменилась. Опухоли у мышей в двух клетках уменьшались, а в двух других – продолжали расти. Затем, узнав, в каких клетках какие мыши, он был уже уверен. Для иммунной реакции потребовалось время, как обычно при вакцинации, но она все же проявилась. День за днем с удивительной быстротой тенденция продолжалась: как и в первый раз, выздоровление было 100-процентным – идеальный эксперимент.

Он не знал, куда идут все эти эксперименты, но внезапно добрался до места. Его лаборатория открыла биологический механизм, который помог осмыслить накапливаемые десятилетиями непонятные данные. Опухоли эксплуатировали встроенные механизмы безопасности T-лимфоцитов, тормозя иммунную реакцию на них. То была эволюция, уловка, которую придумал рак, чтобы выживать, – или, по крайней мере, одна из уловок. Если Эллисон смог заблокировать ее у мышей, может быть, это же получится сделать и у людей. Прорывом стало не то, что случилось в клетках, а новый взгляд на мир, который стал возможным благодаря данным. В науке редко бывает так, как в фильмах, – момент «эврики», когда в один миг случается прорыв. Но здесь получилось именно так. ЭВРИКа! T-лимфоциты распознают рак, рак отключает T-лимфоциты, но это можно заблокировать.

Что еще возможно? Этот вопрос и надежда, им порожденная, – вот что было важно. Именно это и было прорывом.

CTLA-4 оказался так называемой контрольной точкой активации T-лимфоцита, встроенным выключателем, торчащим из поверхности T-клетки и установленной Матерью Природой, чтобы не дать клетке-убийце орудовать бесконтрольно. Эллисон обнаружил, что рак угоняет этот механизм, чтобы отключить (или «подавить») иммунную реакцию против себя.

Лаборатория Эллисона разработала антитело, которое находило рецептор CTLA-4 и прикреплялось к нему, словно ключ, сломанный в замке. Оно блокировало контрольную точку, чтобы ею не мог воспользоваться рак. Некоторые биологи сравнивают действие этого ингибитора контрольной точки с кирпичом, засунутым под педаль тормоза в автомобиле.

Ингибиция контрольных точек отличалась от предыдущих попыток успешной иммунотерапии рака, которые пытались вызвать, усилить или «расширить» иммунную реакцию на рак. Блокирование контрольной точки не давало раку отключить естественную иммунную реакцию.

Эллисон выяснил, что раковые опухоли «обманом» включают сигнал «тормоза» у Т-лимфоцитов. Поэтому, даже распознав в опухоли врага, иммунитет не убивает его.

Десятилетиями ученые искали ответ на вопрос, почему они не могут разработать иммунотерапию, которая надежно действовала бы против рака. Многие считали, что проблема состоит в том, что T-лимфоциты не умеют распознавать опухолевые антигены, – то есть проблема иммунотерапии рака в том, что она бессмысленна по определению. Работа лаборатории Эллисона показала, что здесь все иначе. T-лимфоциты умеют находить рак, но молекула CTLA-4 работает словно педаль тормоза, контрольная точка, которая останавливает иммунный ответ. Блокирование или ингибирование этой контрольной точки с помощью антитела, возможно, и есть тот самый недостающий кусочек мозаики, который искали онкологи-иммунологи 38.

Теперь у лаборатории Эллисона 39были антитела, которые блокировали рецепторы CTLA-4 в T-лимфоцитах. Его сотрудники считали, что могут заблокировать раковые клетки до того, как рак успеет отключить активацию T-лимфоцитов; в теории это звучало как лекарство, которое может помочь больным раком. Чтобы реализовать этот потенциал, хотя бы проверить, что оно действительно работает, потребуются испытания. А чтобы провести масштабные испытания, лекарство для начала нужно изготовить. Но Эллисон не смог найти фармацевтическую компанию, которая заинтересовалась бы этим.

Конец ХХ века ознаменовал себя поиском способа заблокировать раковые клетки до того, как они отключат активацию Т-лимфоцитов.

Проблема состояла в том, что на дворе был 1996 год, а он предлагал лекарство, для изготовления которого у большинства производителей просто не было оборудования. Самый простой вид лекарств – это небольшие молекулы. Их довольно легко производить в большом количестве, а процесс производства намного более прямолинеен, чем для большого антитела, которым Джим Эллисон предлагал блокировать CTLA-4. Большинство онкологических препаратов – это лекарства с малыми молекулами. Они не излечивали рак, но какое-то время атаковали его.

– Именно такие лекарства были движущей силой в фармацевтике, – говорит Краммел. – И так продолжалось следующие пятнадцать лет.

Другой проблемой было то, что антитело к CTLA-4, конечно, было «средством от рака», но основывалось на философии лечения, которое воздействовало не на рак, а на иммунную систему, позволяя ей выполнять свою работу.

Иными словами, то было иммунотерапевтическое средство. А иммунотерапевтические средства до сих пор представляли собой весьма рискованное вложение ресурсов. Производство, тестирование, маркетинг и дистрибуция подобного лекарства (да и любого другого) требуют миллионов долларов в течение многих лет. То был больший риск, чем тот, на который готовы были пойти (или могли себе позволить) компании, особенно если речь шла о подходе к лечению рака, к которому большинство онкологов относились с недоверием.

Иммунотерапевтическое средство как способ лечения рака – это фактически помощь организму победить болезнь самостоятельно. Ни один гигант фарминдустрии не хотел вкладывать в это деньги, считая дело не прибыльным.

А потом Эллисон обнаружил, что есть еще и третья проблема. За годы, прошедшие между открытием CTLA-4 и тем, как лаборатории Эллисона и Блюстоуна разобрались, как эта молекула работает и что делает, фармацевтический гигант Bristol-Myers Squibb подал предварительный патент. Этот патент застолбил территорию раньше, чем Эллисон, но он был основан на неправильном понимании принципов работы CTLA-4.