Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

В патенте BMS белок CTLA-4 считали «педалью газа». Там говорилось, что их антитело прикрепляется к CTLA-4 в качестве агониста, стимулируя работу T-лимфоцита. Открытие Эллисона и Блюстоуна состояло в том, что CTLA-4 – это на самом деле педаль тормоза, подавляющая иммунную активацию. Эллисон запатентовал уникальное антитело, которое блокирует этот тормоз, в качестве лекарства, которое можно использовать против рака. Эллисон был прав, а Bristol-Myers Squibb неправы. Эллисон и его постдокторанты в конце концов одержали победу. Но до этого времени им довольно трудно было продать свое средство: немногие были готовы поверить им, когда корпорация с миллиардным оборотом утверждала иначе.

– Сначала все проявляли интерес, а потом вдруг наступала полная тишина, – вспоминает Краммел. – Слышно было, как пчелы жужжат в саду.

Понадобилось два года поездок и переговоров, прежде чем им удалось найти лекарству дом в маленькой фармацевтической компании из Нью-Джерси, созданной командой иммунологов из Дартмутского медицинского училища 40. У Mederex не было таких средств, как у Bristol-Myers Squibb или Roche, но зато у них была генномодифицированная мышь, которая вырабатывала не мышиные, а человеческие антитела 41. Благодаря интеллектуальной собственности Эллисона их мыши превратились в живые фармацевтические фабрики, производящие антитела к CTLA-4 в достаточном количестве, чтобы стало возможным устроить первые клинические испытания на людях. Возможно, они даже могли превратиться в противораковое лекарство и помочь людям. Но до этого может быть оставалось еще пятнадцать лет. Куда более вероятным вариантом было то, что они в очередной раз вылечат рак у мышей.

Новым открытием стало то, что CTLA-4 – это контрольная точка T-лимфоцитов, «педаль тормоза», которая не дает активироваться иммунной системе. Заблокировав эту контрольную точку, вы блокируете тормоз. Эллисон обнаружил, что, сделав это, вы меняете реакцию T-лимфоцита на раковую опухоль – по крайней мере, у мышей.

Более глобальное предположение состояло в том, что контрольная точка на T-лимфоците может быть важной, ранее незамеченной частью полной, успешной реакции иммунной системы на рак, а может быть – и на другие заболевания. В этой реакции много важных участников, но именно T-лимфоциты – главные «герои боевиков», убивающие рак. Большинство иммунотерапевтических подходов к раку были попытками – по большей части неудачными – заставить этого героя реально геройствовать. Розенберг, Гринберг и другие надеялись, что для этого достаточно будет просто увеличить численность и мощь T-лимфоцитов с помощью цитокина ИЛ-2. Вакцины от рака пытались мотивировать звезду работать, знакомя T-лимфоциты с характерными белками из раковых клеток, которые они должны были находить и убивать. У подобных подходов была одна общая научная основа: T-лимфоциты умеют распознавать опухоли как «не свои» клетки, а после этого начинают стремительно размножаться и атаковать раковые опухоли. Этого не происходило регулярно – ни при применении ИЛ-2, ни с вакцинами, ни при других попытках. Многие годы всех занимал вопрос: почему нет?

– Я узнал, почему, – позже рассказывал мне Эллисон, имея в виду и ответ на этот вопрос в общем, и одну из контрольных точек, которые мешали T-лимфоцитам активироваться и атаковать рак, в частности 1. – Но не доказал.

Безусловно, Т-лимфоциты способны сами находить и убивать опухоль. Но это происходит не всегда. Чтобы ответить на вопрос «Почему?», потребовалось 15 лет.

Это доказательство медленно варилось в лабораториях других ученых, трудившихся на стыке иммуннологии и онкологии. Их эксперименты никак не были связаны лично с Эллисоном или CTLA-4, но они связали то, что Эллисону только что удалось сделать с этой контрольной точкой в Беркли, с биологической историей, длившейся сотни миллионов лет. Они взяли открытие, «что», и превратили его в «и что?», а потом – в «почему». Эллисон нашел кусочек мозаики очень характерной формы; другие ученые одновременно открыли эволюционную картину, в которой не хватало именно этой формы.

Поговорите с кем угодно, кто работал в области иммунотерапии рака за последние полвека, и они будут раз за разом упоминать вам одни и те же имена; с особым почтением они будут произносить имя доктора Ллойда Олда 2. Олд был, по сути, голосом и лицом онкологической иммунологии в ее самые мрачные часы, великолепно подготовленным иммунологом и уважаемым академиком и исследователем; он работал в нью-йоркском Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга и жил сразу в двух мирах: уважаемой науки и ее рыжего приемного ребенка 3. Олд не то, что принял эстафету у Коули, но его работу отчасти поддерживал Cancer Research Institute, основанный дочерью Коули Хелен, так что он с почтением относился к невысказанной гипотезе Коули и до самой смерти в 2011 году оставался ярчайшим светилом онкологической иммунологии 4. В течение пятидесяти лет он мягко приводил в отрасль новых талантливых ученых, помогал стандартизировать и улучшать рациональный научный подход к проверке различных стратегий, которые использовали иммунную систему для борьбы с раком 5.

Meth A – это опухолевый штамм, который разработал светило науки Ллойд Олд. С этим штаммом до сих пор проводятся эксперименты – его выставляют против различных белков, чтобы получить иммунный ответ.

Многие из этих подходов задействовали опухолевый штамм, разработанный им и получивший название Meth A. То была модельная опухоль, с которой он мог экспериментировать и выставлять против различных белков, возможно, связанных с иммунным ответом.

Одним из этих белков оказался химический сигнал, который, как предполагал Олд, мог играть важную роль в убийстве опухолей, за что и получил свое название – фактор некроза опухолей (ФНО). Сейчас мы знаем, что ФНО – это цитокин, один из многих десятков мощных химических сигналов, которые запускают конкретные шаги иммунной реакции на заболевание. ФНО – это часть инструкции, которую T-лимфоцит отправляет клетке, приговоренной к смерти. Инструкция вежливо просит клетку убить себя самостоятельно.

Наши организмы постоянно избавляются от старых или поврежденных клеток, чтобы новые заняли их место. Этот натуральный процесс клеточного самоуничтожения (он называется апоптозом, от древнегреческого слова, означающего «отпадение») прочно запрограммирован в клетках. Этот процесс напоминает клеточную весеннюю уборку. За год каждый человек избавляется от массы самоуничтожившихся клеток, примерно равной его собственной массе тела. Организм использует этот естественный процесс, чтобы избавиться от поврежденных, инфицированных или мутировавших клеток. Еще до нашего рождения апоптоз играет важную роль на ранних этапах развития плода в утробе. Некоторые мутации, вызывающие рак, отключают способность клеток к уничтожению, так что вместо того чтобы умереть и уступить место здоровой клетке, мутанты продолжают бесконтрольно делиться и размножаться. Сопротивление апоптозу – это один из важнейших отличительных признаков рака. Эксперименты Олда были направлены на то, чтобы лучше понять этот механизм и, может быть, даже каким-то образом отключить его.