Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Сначала считалось, что для запуска иммунного ответа нужен один сигнал, потом два, затем казалось, что их уже три. Задача усложнялась.

Тем временем ученые Джеффри Ледбеттер и Питер Линсли работали над той же проблемой третьего сигнала в исследовательском центре Bristol-Myers Squibb в Сиэтле.

– Линсли создал антитело, блокирующее CTLA-4, – вспоминает Эллисон. Группа опубликовала статью, в которой делался вывод, что CTLA-4 – это третий сигнал «пуск», еще одна педаль газа на T-лимфоците, которую нужно активировать для иммунного ответа 32. То, что другие исследователи создали антитело раньше них, стало разочарованием; особенно пал духом Краммел, который собирался посвятить этому антителу диссертацию и работал над ней уже три года, но Эллисон все равно решил провести дополнительные эксперименты с CTLA-4. Всегда можно узнать что-то новое. Кроме того, он не был полностью уверен, что Линсли с соавторами разгадали загадку активации T-лимфоцитов.

– Я знал, что есть два способа заставить что-то работать быстрее, – говорит Эллисон. – Один из них – сильнее выжать газ. Другой – отпустить тормоз.

По словам Эллисона, группа Линсли проводила лишь эксперименты, в которых CTLA-4 считался еще одним сигналом «пуск», по сути, вторым CD28.

– Я сказал: «Давайте проведем эксперименты, в которых [CTLA-4] дает сигнал выключения, – вспоминал Эллисон. – И, конечно же, именно это мы и обнаружили. CTLA-4 – это «выключатель» 33.

Т-лимфоциты невероятно сложно функционируют. У них есть рецепторы для распознавания антигенов, а также сигналы «газа» и «тормоза», которые помогают или запустить иммунный ответ, или заглушить его.

Теперь у лаборатории Эллисона была довольно-таки полная картина всего процесса, необходимого для активации T-лимфоцитов против болезни. Во-первых, T-лимфоцит должен распознать больную клетку по ее уникальному белковому «отпечатку» – иными словами, ему нужен антиген, который совпадает с его T-клеточным рецептором (ТКР). Обычно эти антигены приносят ему макрофаги или дендриты. Связывание с этим антигеном – это эквивалент поворота ключа зажигания в автомобиле.

Остальные два сигнала (CD28 и CTLA-4) оказались подобием газа и тормоза в этом же автомобиле. CTLA-4 – это тормоз, более мощная из двух «педалей». Можно нажать сразу обе (в экспериментах Краммел обнаружил, что так действительно можно довольно грубым образом контролировать степень активации), но если обе «педали» вдавить в пол, то тормоз оказывается главнее газа, и T-лимфоцит не сработает, несмотря ни на какие другие факторы. Если CTLA-4 стимулировать достаточно сильно, то иммунная реакция глохнет.

Если вам это кажется сложным – это, собственно, на самом деле сложно, и не зря. Лаборатория Эллисона открыла тщательно продуманный механизм безопасности, часть большой системы сдержек и противовесов, которая мешает иммунной системе выйти из-под контроля и напасть на здоровые клетки организма.

Каждая из мер безопасности – это своеобразный предохранитель, который включается каждый раз, когда слишком рьяный T-лимфоцит решает напасть не на тот антиген – например, антиген здоровой клетки организма. Это своеобразная серия вопросов: «Вы уверены?», «Вы точно уверены?» Только если на все вопросы получен ответ «да», T-лимфоцит превращается в машину-убийцу.

Сигнал «тормоза» в Т-лимфоцитах сильнее сигнала «газа». И не случайно. В противном случае велика вероятность развития аутоиммунных заболеваний.

Правильное включение иммунного ответа против патогенов сохраняет ваше здоровье. Но вот бесконтрольная иммунная реакция на собственные клетки – это аутоиммунные заболевания: рассеянный склероз, болезнь Крона, некоторые формы диабета, ревматоидный артрит, волчанка и более ста других. Они случаются часто, даже несмотря на сложную систему обратной связи. Так что механизм двойной проверки и двойного сигнала активации Т-лимфоцитов – это всего лишь один из многих избыточных механизмов и защитных петель обратной связи, встроенных в иммунную реакцию. Об этих «контрольных точках» активации Т-лимфоцитов никто и не догадывался 34. Но теперь лаборатория Эллисона и одновременно с ними лаборатория Джеффа Блюстоуна в Чикагском университете нашли одну из этих контрольных точек 35. Блюстоуна новое открытие интересовало прежде всего с точки зрения трансплантации органов и диабета, чтобы подавить нежелательную иммунную реакцию. Но у Эллисона была другая идея ее применения.

Биология – это интересно, болезни – странные и занимательные, иммунология – круто. Но вот рак, признался Эллисон, «бесил» его на личном уровне 36. Он был еще ребенком, когда от рака умерла его мама 37; он до самого конца держал ее за руку, даже не зная, что это за болезнь и почему у нее ожоги, – только знал, что ее больше нет. Та же болезнь унесла большинство его родных, и, хотя он никогда не говорил об этом вслух, даже себе самому, в глубине души борьба с раком была главным практическим применением его исследований, в ином случае представлявших собой чистую науку. И он решил провести еще один эксперимент, пройти интеллектуальный путь к эмоциональной цели.

– Моя лаборатория всегда занималась в основном базовой иммунологией и примерно наполовину, а то и меньше, опухолями, – рассказывал Эллисон. – Но у меня был новый студент-постдокторант [Дана Лич], который работал с опухолями. В конце лета я описал эксперимент. Я сказал: «Я хочу, чтобы ты вызвал опухоли у некоторых мышей, а потом ввел им [блокирующее CTLA-4] антитело. А другим мышам вызови опухоль, но не давай антитела, и посмотрим, что получится».

В ноябре Лич дал ему результаты: у мышей, получавших антитела к CTLA-4, рак оказался излечен. А у мышей, CTLA-4 которых не блокировался, опухоли продолжили расти.

Эллисон был поражен – экспериментальные данные обычно выглядят совсем не так.

– Согласно данным эксперимент вышел «идеальным»: 100 процентов выживших против 100 процентов умерших. Господи Иисусе, ну… нет, я, конечно, ожидал чего-то. Но не ста процентов. Мы либо вылечили рак, либо что-то очень серьезно напутали.

Нужно было повторить все заново.

– Мы обязаны были это сделать. Тогда был примерно день Благодарения, а эти эксперименты длятся пару месяцев.

Но, по словам Эллисона, постдокторант не собирался отказываться от рождественской поездки в Европу ради кучки мышей.

Эллисон решил начать блокирование сигнала «тормоза» Т-лимфоцитов у мышей, больных раком. 100 % мышей с блокированным сигналом излечились от опухоли!

Эллисон сказал ему просто снова подготовить эксперимент. «Прямо сейчас сделай инъекции всем мышам, а потом делай что хочешь». Чтобы гарантировать как можно более непредвзятые наблюдения, он попросил подопечного обозначить клетки просто A, B, C и D. «Я буду сам делать замеры мышам. Ничего мне не говори». Эллисон сам выполнял всю черновую работу по проверке результатов, но до того, как все закончится, он не знал, какая группа – какая.