Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Это объясняло некоторые явления, которые онкологи временами наблюдали в клиниках: например, онкобольных, у которых внезапно начинался рецидив через шестнадцать лет после того, как их объявили здоровыми, или рак, который начинался у пациентов с ослабленной или нарушенной иммунной системой – из-за старости, хронического воспаления или болезни, подрывающей иммунитет. Кроме того, возможно, это даже объясняло, почему вернувшийся рак часто не реагирует на лечение, которое принесло успех в прошлый раз.

Некоторые раки могут оставаться «в равновесии» с иммунной системой много лет.

Через семь лет более подробная версия трех «Е» — устранение, равновесие, спасение (elimination, equilibrium, escape) – помогает нам по-новому понять взаимоотношения между некоторыми раками и иммунной системой 29. Явление иммуноредактирования описывает, как иммунная система защищает хозяина от рака, при этом «формируя» генетику некоторых опухолей. Эти опухоли смогли сбежать, потому что успешно освоили уловки, которые позволяют им избежать атаки иммунной системы или отключить ее – и некоторые из этих уловок состоят в использовании контрольных точек безопасности, встроенных в T-лимфоциты. Эллисон нашел одну; вскоре были обнаружены и другие важные контрольные точки. Блокирование этих контрольных точек, как говорилось в работе, может разрушить важные механизмы выживания, разработанные раком, и дать иммунной системе выполнить свою работу 30. Именно на этом были основаны клинические испытания Эллисона. Когда Шрайбер и Олд опубликовали свою статью о трех «Е» в 2004 году 31, стало ясно, что эта теория сходится с открытием, сделанным Эллисоном в 1996 году. Они, по сути, пришли в одну точку из двух разных мест; в 2017 году Эллисон и Шрайбер разделили между собой престижную премию Бальцана за взаимодополняющие работы.

Джим Эллисон описывает все проще, с ленивым южнотехасским акцентом.

– Да, я это открыл, – говорит он, – но доказал все Боб.

Шрайбер и Олд опубликовали свою статью незадолго до того, как другие ученые совершили еще более прорывные открытия, узнав, какими уловками пользуется рак, чтобы отключить иммунную систему. Иммуноредактирование по-прежнему живет как важная концепция, но ее интерпретация изменилась, чтобы подчеркнуть важную роль, которую играют иммунные контрольные точки.

Раковые клетки способны отключать контрольные точки в Т-лимфоцитах, что приводит к «нежеланию» иммунитета бороться с опухолью.

Нынешнее понимание процесса лучше всего иллюстрирует «иммунный цикл рака» 32, описанный в 2014 году: большинство раковых клеток вырабатывают антигены, которые T-лимфоциты могут распознать и уничтожить, но рак научился манипулировать контрольными точками T-лимфоцитов, а также пользоваться другими уловками, чтобы отключать иммунную систему и выживать; если бы он не мог этого делать, никто бы не болел раком. Эти уловки можно с натяжкой назвать четвертой «Е»: экстренными выключателями (emergency kill switches) на T-лимфоцитах, в число которых входят контрольные точки вроде CTLA-4 и которые раковые клетки эксплуатируют (exploit), эволюционировав (evolve) для этого. Эта модель помогает понять, почему иммунная система – и онкологическая иммунотерапия – не могли убить рак раньше. Пока рак умеет блокировать контрольные точки и отключать T-лимфоциты, иммунная защита бесполезна. Но сейчас мы уже знаем некоторые из этих уловок и можем их заблокировать. А это дает нам надежду для пятой, самой главной «Е»: возможности покончить с раком (end of cancer).

К 2001 году лекарство Эллисона, антитело к CTLA-4, которое он запатентовал под названием loDl, пошло в производство Mederex 33под рабочим названием MDX-olo 34. Оно наконец-то ступило на долгий тернистый путь одобрения FDA. Первый шаг состоял в том, чтобы определить, достаточно ли лекарство безопасно, чтобы его вообще испытывать. Небольшие дозы не вызвали значительного токсического эффекта у макак 35, так что ученые решились попробовать ту же дозу на людях – одну инъекцию 3 мг антител MDX-010, которую сделали в частной онкологической клинике неподалеку от Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. В испытании участвовали лишь девять пациентов – смелых, отчаявшихся добровольцев с метастатической меланомой четвертой стадии, у которых не осталось больше никаких вариантов лечения; они были готовы внести вклад в науку и надеялись выжить. Даже в такой маленькой дозе лекарство вызвало у семи пациентов сыпь и другие побочные эффекты, соответствующие усиленной иммунной реакции; впрочем, эти эффекты были не слишком тяжелыми, и MDX-010 отправили в Национальные институты здравоохранения на первое настоящее клиническое испытание 36.

В начале 2003 года Джим Эллисон, запасшись теплыми вещами, отправился в Бетесду, штат Мэриленд, чтобы присоединиться к команде доктора Стивена Розенберга в лабораториях Национальных институтов здравоохранения и провести клиническое испытание первой стадии – проверку безопасности экспериментального лекарства для людей. В испытании участвовал двадцать один человек – еще одна небольшая, отчаявшаяся группа пациентов с меланомой 37; они все уже ранее пробовали иммунотерапию, в том числе интерлейкин-2 и интерферон, а почти половина прошла курс химиотерапии. Лекарство вводили в течение девяноста минут каждые три недели. MDX-010 снова преодолел планку безопасности; три пациента дали хорошую реакцию на лекарство, два из них – даже полную, а у одной пациентки опухоли даже исчезли прямо в течение исследования 38.

Первый шаг в экспериментальном лекарстве – определить, достаточно ли оно безопасно.

Результаты у других пациентов были неоднозначными: в течение двенадцати недель одни опухоли уменьшались, другие увеличивались, третьи вообще никак не реагировали 39. У некоторых началась токсическая реакция – по сути, аутоиммунные события, которые потребовали визита в отделение интенсивной терапии. Клиницистам удалось удержать эти цитотоксические события под контролем 40, а общие результаты оказались достаточны, чтобы запустить вторую фазу испытаний. Ученые надеялись, что если взять больше пациентов, давать им большие дозы и работать с ними дольше, то удастся получить статистически значимые положительные результаты и при этом достаточно мало токсических событий. Если результаты второй фазы окажутся достаточно хорошими, возможно, они даже смогут пропустить третью фазу испытаний и напрямую обратиться за одобрением лекарства для применения в онкологии.

Цели в последующих испытаниях ставили сравнительно скромные, как обычно для новых лекарств. Антитело к CTLA-4 пробовали в качестве терапии «последней линии» для некоторых видов меланомы. Последняя линия — это лекарство, к которому вы обращаетесь, когда все остальное не работает. Эллисон подозревал, что именно сильно мутировавшие – и, соответственно, сильно антигенные – опухоли в первую очередь рассчитывают на контрольные точки вроде CTLA-4, чтобы скрыться от иммунной системы 41. Меланома, отличающаяся высокой мутационной активностью и низкой излечиваемостью на последних стадиях, выглядела хорошей потенциальной целью для этого лекарства.