Чарльз Грабер - Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Раньше эффективность лекарства от рака оценивали по принципу: перестала расти опухоль или стала еще больше. Сегодня оценивают скорость прогрессирования в соотношении с прогрессированием при приеме уже одобренных лекарств.

Хоос вглядывался в горизонт в надежде найти лекарство, которое изменит все, и на его радаре появился Джим Эллисон и его антитело к CTLA-4. Хоос знал, что Эллисон лицензировал антитело для Mederex, а те отдали лекарство Bristol-Myers Squibb для второй стадии клинических испытаний. Именно это он и искал: нужное (возможно) лекарство в руках компании, у которой достаточно ресурсов, чтобы добиться с ним успеха. Хоос предложил свою кандидатуру на роль главного медика в иммуно-онкологической программе BMS, став точкой соприкосновения между костюмами и белыми халатами, человеком, который заправлял всеми исследованиями потенциально прорывного лекарства 52. Он идеально выбрал время… и обнаружил, что есть подвох.

С тех пор как FDA занимается одобрением лекарств и безопасностью клиентов, целью противораковой терапии всегда были опухоли 53. Когда лекарство работает, опухоль уменьшается. Когда не работает, опухоль продолжает «прогрессировать» 54.

Заданные цели медицинских исследований и точные формулировки, описывающие эти цели, очень важны. Новые противораковые лекарства оцениваются по тому, насколько лучше им удается замедлить прогресс опухоли в сравнении со старыми лекарствами. Этот «дар времени» называется «выживаемостью без прогрессирования» (ВБП), и ВБП служила стандартным параметром для оценки любой новой противораковой терапии.

Выживаемость – это важно. Хорошее самочувствие – тоже. Онкобольным – да и всем нам – хочется и того, и другого. Но «чувства» субъективны, и их труднее стандартизировать и выразить числами, чем прогрессирование, выражающееся размерами тени на компьютерной томографии 55.

ВБП – это выживаемость без прогрессирования или «дар времени»: сколько лишних лет и хорошего самочувствия подарило новое лекарство пациенту.

Онкологическая иммунотерапия была новым, недоказанным и по большей части непроверенным явлением. А еще она отличалась от всех предыдущих методов лечения рака. Она воздействовала на иммунную систему, а не непосредственно на опухоль, и никто не знал, на что это будет похоже. Описывая ее работу в терминах ВБП, вы заранее предполагали, что новый, незнакомый механизм действия будет выглядеть точно так же, как и старый. В конце концов этот привычный взгляд превратился в невидимую предвзятость. Именно из-за этого образа мыслей у первого поколения иммунотерапевтических средств от рака не было ни единого шанса на успех 56.

Большинство ученых никогда раньше не видели работающую иммунную терапию против рака. И сейчас исследователи, проводившие клинические испытания, обнаруживали, что иммунотерапия не похожа ни на таргетированную терапию, ни на операции, радиотерапию или химиотерапию. И статистика у нее тоже выглядит совсем по-другому 57.

За короткое время исследования графики ВБП у пациентов напоминали волнистые линии или зигзаги. Опухоли увеличивались, уменьшались, потом опять увеличивались. Либо лекарство не работало, либо работало совсем не так, как химиотерапия. Так или иначе, на бумаге все выглядело полным провалом.

Иммунотерапия рака не похожа ни на таргетированную терапию, ни на операцию, ни на радио– или химиотерапию. И статистика у нее выглядит совсем иначе.

Но в клинике Джедд Волчок видел совсем другое. Хотя снимки показывали, что некоторым пациентам хуже, они при этом сообщали, что чувствуют себя лучше. У некоторых опухоли увеличивались. У других в одном месте опухоль буквально растворялась, а в другом появлялась новая.

Иммунотерапия рака живет на пересечении двух живых систем: опухоли и иммунной системы. Ученые давно знают, что аутоиммунные заболевания, например болезнь Крона, прогрессируют нелинейно. Снимки и анализы напоминают репортажи о развивающихся с переменным успехом боевых действиях между двумя жизненными силами – организма, сражающегося с самим собой. У результатов антител к CTLA-4 тоже были «приливы» и «отливы». Возможно, предположили исследователи, они видят иммунную реакцию, а не реакцию опухоли. CTLA-4 заставляет иммунную систему реагировать на рак точно так же, как на любую другую инфекцию: волнами повышения температуры и воспаления. То была атака, периодически прерываемая проверками на безопасность: вы уверены?

Результаты испытаний показали, что лишь у 5,8 % пациентов опухоль не прогрессировала. Подобные результаты говорят, что подобную терапию и пробовать не стоит, даже если ее и одобрят.

– В общем, FDA нам сказали: «Уходите, нам это не надо», – говорит Хоос. С точки зрения данных новое чудо-лекарство Джима Эллисона было ничем не лучше «Токсинов Коули». А во многих отношениях – даже сильно хуже.

Многие фармкомпании работают сразу над несколькими лекарствами. Если одно «выстрелит», оно окупит расходы на все остальные.

Большинство фармацевтических компаний работают сразу над большим количеством потенциальных лекарств, надеясь, что хотя бы одно из них окажется успешным и окупит расходы на все остальные. Не обязательно каждый раз попадать идеально: достаточно просто добиваться успеха чаще, чем ошибаться. При такой бизнес-модели отказ от антител к CTLA-4 – просто цена, которую приходится платить, чтобы оставаться в бизнесе.

В это же самое время швейцарский фармацевтический гигант Pfizer тоже тестировал антитело к CTLA-4. Хоос считал, что два антитела одинаковы с точки зрения биологического механизма и отличаются только дозировками в применении и тем, кто владеет данными. Два испытания начались практически в одно и то же время, и первые показания тоже вышли почти одинаковыми.

Pfizer, увидев статистику, закрыли исследование. Хоос же был твердо намерен продолжать. BMS вложили в испытания много денег. Научная основа и логика тоже есть. Безупречные данные доказывают, что иммунотерапия может работать против рака.

– Когда происходит что-то новое, нужно бороться со старыми привычками и старым мышлением, – говорит Хоос. – и для многих это оказалось довольно тяжело.

Аксель Хоос снял телефонную трубку и позвонил Волчку. Тот был одним из талантливейших молодых онкологов-иммунотерапевтов, и в эти исследования он вложил сердце и душу. Они все вложили. Хоос хотел, чтобы они знали: он поговорил с комитетом. «Мы не собираемся отказаться от программы из-за этих испытаний второй стадии, – обещал он. – Мы это просто так не отпустим».

Хоос собирался сражаться и хотел точно увериться, что Волчок и другие исследования готовы к нему присоединиться.